[发明专利]苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种药物化工技术领域的化合物及其制备和应用方法，具体是一种苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物及其制备和应用。

背景技术

CombretastinA-4(CA4)是一种从植物中分离提出的天然产物。Petti和他的同事们在1982年从非洲矮树中分离得到，在活性筛选中发起其对小鼠的P38细胞有明显的抑制作用。

随后的分子生物学研究，阐明CA4与秋水仙碱、鬼臼毒素有类似的结构，都与微管蛋白的α亚基作用，使微管蛋白失活。一般来说CA4可以阻碍细胞分裂时期纺锤丝的形成，使染色体无法迁移到两端的纺锤体，使细胞不能正常分裂，被抑制在Go期。但CA4水溶性差，限制了其成为药物的可能性。目前，对CA4衍生物的研究仍方兴未艾。现在已有了其明确的构效关系，CA4的顺式结构是必要结构，A环上3，4，5-三甲基是其活性的必要基团，另一侧芳环上的羟基是与微管蛋白α亚基的氧原子形成氢键。因此近年对CA4类似物的制备都保留了以上的活性基团，多针对双键进行修饰，以保持两芳环的顺式的空间构型。在这些类似物中，学者们找到了不少有潜在活性的分子。但现在进入临床研究的还是CA4的磷酸盐，改善其水溶性的分子。OXigene公司已经完成了CA4和其他抗癌药物的二期临床的研究，并申请且开始招募三期临床试验。

白藜芦醇的抗肿瘤活性则是在1997年，在国际知名杂志《SCIENCE》第275期218页上，Meishiang Jang等学者发表了以《降低癌症发生的白藜芦醇，葡萄中的天然产物》(CancerChemopreventive Activity of Resveratrol，a Natural Product Derived from Grapes)为题的实验性文章。他们在白藜芦醇对小鼠皮肤癌的抑制作用的研究中，发现白藜芦醇对小鼠皮肤癌细胞的抑制率在不同的浓度下分别可以达到68％，81％，76％和98％。且他们还发现能有效地降低患皮肤癌小鼠的几率。这个实验结论揭开了白藜芦醇抗肿瘤作用研究的高潮。但白藜芦醇最初是在1940年被日本学者从毛叶藜芦的根部提取作为“植物毒素”被发现，到1967年确定结构，发现为多酚类化合物。近年，关于白藜芦醇及其多聚体的抗菌活性的文章也陆续发表。如NamHui Yim等人在《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》第20期1165页上发表了《从山葡萄的叶和果实分离得到的化合物对两种口腔致病菌的抑菌活性》(The antimicrobialactivity of compounds from the leaf and stem of Vitis amurensis against two oral pathogens)为题的实验性文章。他们从山葡萄的叶子和果实中分离得到了白藜芦醇及其类似物与多聚体，研究了其对两种链球菌的抑制作用，发现其有明显的抑菌活性。白藜芦醇对变形链球菌与血链球菌的最小抑菌活性在25μg/ml左右。但与阳性对照物红霉素比较，还存在一定差距。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物及其制备和应用，得到一系列Combretastin A-4与白藜芦醇聚合的新型结构衍生物。通过初步抗肿瘤、抑菌药理试验确认所制备的新化合物具有针对人子宫颈癌细胞(Hela cell)特异专一性的肿瘤抑制活性，最小抑菌浓度已接近并低于阳性对照物。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及一种苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物，其结构式如下：

其中：R为4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-5-甲氧基苯基、3，5-二羟基苯基、4-氯苯基、3-甲基-4-羟基苯基、2-溴苯基、2-羟基-3-甲基苯基、3-碘-4-羟基苯基、3，5-二氯苯基、2-溴-4，5-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、3-甲基苯基或2-甲氧基苯基；

本发明涉及上述苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物的制备方法，通过4-甲基邻碘苯甲醚制备得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃后与4-乙酰氧基苯甲酸反应制成(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮。