[发明专利]美托洛尔控释混合骨架片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种美托洛尔缓释片的制备方法，具体设计一种美托洛尔控释混合骨架片及其制备方法。

背景技术

美托洛尔(metoprolol)是一种选择性的β1-受体拮抗剂。该药自1975年上市以来已有34年历史了。它主要用于治疗高血压、缺血性心脏病，亦用于预防心绞痛心肌梗塞。

由于美托洛尔的半衰期比较短(3-4小时)，一些药物公司在八十年代就开发了一些传统的缓释制剂，例如Betaloc SA、Lopressor SR等。这些传统的缓释制剂可以减小给药频率，同时也在一定程度上降低了不良反应，但是由于血药浓度的峰值仍然较高，血药浓度的波动仍然较大，所以不良反应仍然明显。这些不良反应主要表现为中枢神经系统、呼吸系统和消化系统的症状，如乏力、头晕、头痛、失眠和睡眠不安、低血压、四肢发冷、气喘、腹泻、作呕等。之所以发生这样的问题，是因为传统的缓释制剂属于非崩解骨架片，未能有效的控制药物的平稳释放。根据我们的测定数据发现，Betaloc SA中的酒石酸美托洛尔的80-85％在6-7小时就释放出来了，它的药物释放规律大致符合Higuchi方程而不是直线方程。R.C.Browning等人(R C.Browning V A John，R J Till，W Theobald.A Pharmacokinetic Comparison Between Different Slow-Release Formulations of Metoprolol(Lopresor SR and Betaloc SA).Br J Clin Pharmacol.1981Oct；12(4)：600-2)报道，口服200mg Lopressor SR和Betaloc SA后的血药峰值浓度分别是263ng/ml(6小时)和190ng/ml(3小时)，而在24小时的血药浓度分别为31和33ng/ml。

G Johnsson等人报道{G Johnsson，C GLCombined  Pharmacokinetic and Pharmacodynamic  Studies in Man of the Adrenergic β1-Receptor Antagonist Metoprolol.Acta Pharmacol.At Toxicol.1975；36(Suppl 5)：31-34}血浆为20-25ng/ml时就可以产生10％的心率抑制，而在100ng/ml时抑制率则为约20％。Williams等人(F.M.Williams et al.Clin.Exp.Pharmacol.3：473，1976)认为在140-150ng/ml时抑制率为约30％。根据这些研究数据，有人认为美托洛尔的治疗窗应为20-100ng/ml。从上面Lopressor SR和Betaloc SA后的血药浓度数据可以知道，如果服用100mg的Lopressor SR或Betaloc SA，则不能保证24小时内有足够的疗效，而服用200mg时则服药后一段时间内会发生明显的不良反应。