[发明专利]用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，特别涉及一种用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)化学名为(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚酸}单钙盐，是日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次获准上市，上市剂型为片剂，国内进口的匹伐他汀钙片商品名为“力清之”，适应症为高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标“优异”，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为“超级他汀”。

匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀钙抑制此酶，可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油三脂血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。

含有匹伐他汀钙等高胆固醇血症治疗药通常以片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服制剂使用，口服制剂通常设计成在服用后0.5-3小时，其有效成分在血中的浓度达到峰值，然后迅速消失。但是，由于胆固醇在生物体内的合成在深夜至早晨进行，因此，有效成分在血中的浓度与胆固醇生物合成的时间段不一致的可能性大。此外，已知匹伐他汀钙的有效性好且安全性高，但从防止副作用的角度考虑，其在血中的浓度最好不要过分高。另外，还要求匹伐他汀钙能够长时间地维持其优异的降低高胆固醇的作用。

匹伐他汀钙分子结构中，含有3，5-二羟基-6-庚烯酸的有机基团。由于它的制剂在储存稳定性方面不一定能满足药学上的要求，需要具备有优良储存稳定性的药物组合物。针对该药物在pH较低的环境中不稳定的性质，兴和株式会社在CN 1137684C中详细阐述了一种用碱试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，所用的抗酸剂是硅酸铝酸镁，pH调节剂是L-精氨酸或磷酸氢二钾，其水溶液或悬浮液的pH为大于7但小于8。

而中国已公开的专利CN 1709253中详细阐述了另一种不需要碱试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，其水溶液或悬浮液的pH为大于6但小于7。CN101103983中提供了一种用碱试剂稳定的含匹伐他汀钙的药用组合物及制备工艺，其中pH调节剂选自磷酸氢钙和碳酸氢钠，其水溶液或悬浮液的pH值为大于9但小于10的范围，可以使制剂稳定。

经试验研究，匹伐他汀钙的药物组合物不加入碱性试剂其稳定性特别差，药物组合物中加入磷酸氢钙和/或碳酸氢钠，其稳定性也不能改善。为此，我们作为本发明的发明人，为了得到含有匹伐他汀钙的稳定的药物组合物，进行了一系列研究，在研究过程中我们发现，如果加入氧化镁使匹伐他汀钙的药物组合物其水溶液或悬浮液的pH为大于9但小于12，则该药物组合物非常稳定的。

发明内容

本发明的目的是提供一种用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物，可以显著提高匹伐他汀钙组合物的稳定性，适合长期储存，临床疗效好。且其制备工艺简单，操作方便，适合工业化生产。

本文的pH值测定方法如下：取样单位剂量的含匹伐他汀钙的药用组合物，并将其溶解或分散于1-10ml的纯水中，测量所得水溶液或悬浮液的pH值。

本发明的用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物，包含药物活性成分匹伐他汀钙和药用辅料，所述的药用辅料包括填充剂、崩解剂、润湿剂或粘合剂、润滑剂，其特征在于药用辅料还包括能使含匹伐他汀钙组合物稳定性提高的碱性试剂。

本发明的用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物，碱性试剂选自氧化镁，能提高含匹伐他汀钙组合物的稳定性，用量为处方量的0.5～5％。加入了碱性试剂以使该组合物的水溶液或悬浮液的pH为大于9但小于12。

本发明的用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物，填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种，总用量为处方量的0～90％。