[发明专利]一种基于聚磷酸酯的用于脑内递药的药物传递系统

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及药物传递系统，具体涉及一种将小分子化学药物、诊断试剂传递入脑的基于聚磷酸酯的新型药物传递系统。

技术背景

血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)是由脑毛细血管内皮细胞、基底膜和神经胶质细胞组成的生理屏障，其能阻止绝大部分药物进入脑内分布。因此，如果是通过常规非侵袭途径给药，为了使药物在脑内能够达到治疗浓度，就需要加大给药剂量，但是外周药物高浓度也会导致严重的副作用。而如果采用包括高渗休克、颈动脉注射和直接脑室注射给药的侵袭性给药途径，虽然效果较好，却易造成脑部感染和BBB损伤。因此，如何增加非侵袭性给药后药物在脑部的分布是脑内药物递释系统研究的关键。

目前，为解决这一问题采取的策略可分为两大类：1)对药物进行化学修饰，包括改变药物溶解性、与可透过BBB的分子偶联；2)设计可透过血脑屏障的功能化药物传递系统。前者对药物分子的分子量及理化性质有较高的要求，限制了分子量较大的药物的脑内转运，此外化学修饰易造成药物活性丧失。后者通过载体与BBB的非特异性吸附或配-受体间的特异性结合，利用BBB的内吞作用，将载体连同包载其中的药物一起转运入脑，其克服了对药物分子量及理化性质的限制、避免了对药物的化学修饰，具有广阔的应用前景。已有研究结果显示，对载药系统进行表面电荷改性，粒径控制、表面阳离子白蛋白修饰、转铁蛋白修饰、乳铁蛋白修饰或抗转铁蛋白受体抗体等修饰后，能够显著增加药物的脑内分布。另外也有文献报道，50nm以下的纳米颗粒的脑内富集也多于50nm以上相同表面特性的纳米颗粒。目前常用的载体材料包括聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)、聚异氰基丙烯酸(PIBC)、PEG-磷脂等，通常以聚乙二醇(PEG)为其亲水链，但由于PEG不能够生物降解，因此进入脑部后存在一定的安全隐患。另外，PEG仅有末端可进行功能化修饰，因此无法满足多功能化修饰的要求。

聚磷酸酯(PPE)是一类由磷酸酯键连接主链结构单元的可降解高分子，其具有良好的生物降解性和生物相容性。自20世纪80年代用于药物传输研究以来，开发出了许多具有新颖结构和功能的PPE衍生物，特别是美国Guilford公司开发的微球已进入临床试验阶段。将PPE与聚己内酯、聚乳酸等疏水性聚合物共聚后可获得粒径可控、侧链可修饰、端基可功能化的多功能纳米药物传递系统，是一种很有应用前景的载体材料。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于PPE的用于脑内药物传递的可透过血脑屏障的药物传递系统。具体涉及一种将小分子化学药物和诊断药物等传递入脑的基于PPE的新型药物传递系统。

根据本发明的目的，本发明提供了一种基于PPE的用于脑内递药的药物传递系统，其特征在于，该药物传递系统为包含药物和载体材料的纳米胶束。

所述的载体材料为两亲性聚合物，包含亲水链段和疏水链段；且所述的亲水链段为聚磷酸酯PPE，所述疏水链段为聚己内酯PCL、聚乳酸PLA或聚乳酸羟基乙酸PLGA；即，所述的载体材料为聚磷酸酯-聚己内酯共聚物(PPE-PCL)、聚磷酸酯-聚乳酸共聚物(PPE-PLA)和聚磷酸酯-聚乳酸羟基乙酸共聚物(PPE-PLGA)中的一种或几种。

所述亲水链段的结构示意如下：

其中，

侧链R₁可为带正电荷、带负电荷或不带电荷的小分子基团，优选为乙基、2-氨基乙基或2-羧基乙基，所述药物传递系统的表面电荷可通过调节侧链控制，

端基R₂可为羟基、马来酰亚胺基、巯基、氨基、羧基、酰肼基、生物素或亲和素，

n为10-200。

进一步，所述端基R₂可任选地与如阳离子白蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白或抗转铁蛋白受体抗体的脑靶向配体共价连接，并且，基于所述载体材料的总摩尔数，所述脑靶向配体的修饰率为0.1-10％。

所述的疏水链段为聚己内酯、聚乳酸或聚乳酸羟基乙酸，其聚合度为20-1000。所述药物传递系统的纳米胶束的粒径可通过改变疏水链段控制，其粒径范围为10-500nm。

所述药物为香豆素-6、紫杉醇或替尼泊苷。

本发明还提供了基于PPE的用于脑内递药的载体材料，其特征在于，该载体材料为两亲性聚合物，其包含亲水链段和疏水链段；且所述亲水链段为PPE，所述疏水链段为PCL、PLA或PLGA；

所述亲水链段的结构示意如下：

其中，