[发明专利]一种基于聚磷酸酯的用于脑内递药的药物传递系统

权利要求书

1.一种基于聚磷酸酯的用于脑内递药的药物传递系统，其特征在于，该药物传递系统为包含药物和载体材料的纳米胶束；所述载体材料为两亲性聚合物，其包含亲水链段和疏水链段；且所述亲水链段为聚磷酸酯，所述疏水链段为聚己内酯、聚乳酸或聚乳酸羟基乙酸；

所述亲水链段的结构示意如下：

其中，

侧链R₁为乙基、2-氨基乙基或2-羧基乙基，

端基R₂为氢、马来酰亚胺基、巯基、氨基、羧基、酰肼基、生物素或亲和素，

n为10-200。

2.根据权利要求1所述的药物传递系统，其中，所述端基R₂任选地与脑靶向配体共价连接；所述脑靶向配体为阳离子白蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白或抗转铁蛋白受体抗体。

3.根据权利要求2所述的药物传递系统，其中，基于所述载体材料的总摩尔数，所述脑靶向配体的修饰率为0.1-10％。

4.根据权利要求2所述的药物传递系统，其中，所述纳米胶束的粒径范围为10-500nm。

5.根据权利要求1或2所述的药物传递系统，其中，所述药物为香豆素-6、紫杉醇或替尼泊苷。

6.根据权利要求1或2所述的药物传递系统，其中，所述疏水链段的聚合度为20-1000。

7.一种制备权利要求1所述的药物传递系统的方法，该方法包括：

1)载体材料的制备：

a)通过R₁’-OH与2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷反应得到单体其中，R₁’为-CH₃CH₃、-CH₂CH₂NH-Boc或-CH₂CH₂COOC₄H₉；

b)以疏水链段的末端羟基为引发基团，通过如下的单体(I)的开环聚合反应得到聚合物(II)，

其中，所述疏水链段为聚己内酯、聚乳酸或聚乳酸羟基乙酸，n为10-200；

c)聚合物(II)经脱保护得到聚合物(III)，其中R₁的定义如权利要求1所述；

d)聚合物(III)通过下列反应生成所述载体材料其中，R₂的定义如权利要求1所述：

当R₂为氢时，聚合物(III)即为所述载体材料，或者

聚合物(III)通过在无水二氯甲烷中引发丁二酸酐开环得到R₂为羧基的所述载体材料，然后与2-氨基马来酰亚胺通过酰胺键偶联得到R₂为马来酰亚胺基的所述载体材料，继续与巯基化亲和素偶联得到R₂为亲和素的所述载体材料，或者

聚合物(III)通过在无水二氯甲烷中引发丁二酸酐开环得到R₂为羧基的所述载体材料，然后与叔丁氧基羰基酰肼反应脱保护后得到R₂为酰肼基的所述载体材料，或与生物素分子上的羧基偶联得到R₂为生物素的所述载体材料，或者

聚合物(III)经羰基二咪唑活化后和二乙胺反应得到R₂为氨基的所述载体材料，然后与N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯反应，脱保护后得到R₂为巯基的所述载体材料；

2)纳米胶束的制备：将药物与所述载体材料共同溶解于有机溶剂中，将水缓慢滴加入该有机溶剂中，按溶剂沉淀法或溶剂蒸发法制备纳米胶束。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种或其混合物；所述载体材料与药物的质量比为10∶1-200∶1，所述载体材料在有机溶剂中的浓度为10-400mg/mL，所述水与有机溶剂的体积比为1∶1-50∶1。