[发明专利]一种控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方法。更具体地说，本发明涉及一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该制剂改善了释药性能、生产重现性和/或释药贮藏稳定性。本发明还更进一步地涉及一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该制剂不仅进一步地改善了上述性能，而且还改善了控释衣膜的机械性能，降低控释制剂的剂量倾释(dose-dumping)的可能性。

背景技术

一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控制药物释放。由于聚合物的水不溶性，常常需要衣膜的微孔来改善包衣膜的通透性(permeability)以利于水分的渗透及药物的释放，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时。

至今，已有技术提出一些控释制剂制备方法，其通过挥发在薄膜中的具有挥发性的成分或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分来形成微孔的方法来控释药物释放。例如：EP0425023(或US42561989、US5126146)揭示了一种含有微孔的纤维质薄膜衣的通过渗透压控释释放药物的装置，此微孔的平均孔径为10埃-100微米，占薄膜衣体积的5-95％。在此专利技术实施方案中，发明人提及了一种通过在薄膜愈合(固化，curing)处理过程中在薄膜中产生气体使薄膜形成微孔的方法。所述产气的方法是挥发在薄膜中的具有挥发性的成分或通过化学反应生产气体。

此外，US5798119揭示了一种含有微孔的薄膜衣及一释药开口的在非水环境中控释释放有效成分的渗透泵装置，此微孔被气体充满，其平均孔径为0.1-30微米，占薄膜衣体积的5-95％。在此专利技术实施方案中，发明人提及了利用薄荷脑、萘、樟脑、苯酚、乙酸铵、碳酸铵等可升华性的或可降解性的成分颗粒在薄膜衣中形成微孔的方法。

上述提及的二专利技术没有对利用挥发在薄膜中的具有挥发(或升华)性的成分(物质)或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分(物质)来形成微孔的方法作进一步的说明，同时至今没有此类其他相关技术。本发明人对此方法作进一步深入的研究，结果发现，制成的控释制剂制，当其控释聚合物衣膜的玻璃化温度(T_g)较低时，例如低于40℃，特别是低于30℃，具有一些较严重的问题。

例如，制剂的释药贮藏稳定性：此技术制备的控释制剂存放一段时间后，其释药性能或释药的速率常常较大幅度的下降，而制剂中的药物含量基本没有变化或者变化幅度相对小得多。用显微镜对这些贮藏一定时间后的产品进行观测，结果发现其薄膜中的微孔的大小较起始阶段缩少甚至完全闭合了。

再如，制剂的生产重现性：有时有些批次药物释放相对较快，但大都非常缓慢甚至不释放；即使用同一批次(颗粒大小一致)的可升华性的物质颗粒来制备控释制剂制，结果制成的控释制剂制的药物释放速率在不同批次间差异非常大，在实际生产非常难控制，产重现性较差。用显微镜对上述不同批次的产品进行观测，结果发现其薄膜中的微孔的大小较原挥发性的成分颗粒大小大幅减少；在不同批次间平均孔径差异非常大，尽管原挥发性的成分颗粒平均大小一致，如采用同一批次的。

又如，此技术制备的控释制剂的释药性能或释药的速率常常明显偏低于采用颗径同等大小的水溶性较好的物质作致孔剂的膜控释制剂，而理论上采用颗径同等大小的中空(无致孔剂存在)的微孔来控释药物的膜控释制剂应快于或至少不低于含有颗径同等大小的致孔剂的膜控释制剂，因为致孔剂需要溶解成微孔才能控释药物，而致孔剂需要溶解需要一定的时间，使药物释放时会出现一定的时滞性。

此外，依上述技术制备的控释制剂的控释聚合物衣膜采用较高的玻璃化温度(T_g)，可能会出现一些其他的问题，如一些机械性能可能降低，主要是聚合物衣膜的韧性降低及抗冲击能力变差，控释聚合物衣膜可能破裂，从而可能引起控释制剂的剂量倾释(dose-dumping)，影响用药安全。

因此，现实中还需要对上述控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法作进一步的技术改进。

发明目的

本发明主要目的就是提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方法，该制剂在释药方面具有相对较高贮藏稳定性。

本发明主要目的就是进一步地提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方法，该制剂在释药方面的性能获得相对较大的改善。

本发明主要目的就是进一步地提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方法，该制剂在释药方面具有相对较高生产重现性。