[发明专利]一种控释制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种控释制剂。更具体地说，本发明涉及一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂。本发明还涉及该控释制剂的制备方法。

背景技术

一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控制药物释放。由于聚合物的水不溶性，常常需要在衣膜中形成微孔来改善控释衣膜的通透性(permeability)以利于水分的渗透及药物的释放，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时。

至今，相关包衣膜控释制剂技术有三个典型代表：

一是以US4629619为代表的：此类技术把可溶于水的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的有机溶剂中，通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的可溶于水的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术的缺陷之一在于制剂最终成型时使用了有机溶剂。

二是以US5472712及US5639476为代表的：此类技术把可溶于水的致孔剂溶解于含有水不溶性聚合物的水分散液(体)(Aqueous polymeric dispersion)中，通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的水溶性物质在消化道中被消化液溶解形成很小的微孔。此技术的优点在于避免了使用有机溶剂。但也有诸多缺陷：水溶性致孔剂以单分子状态存在衣膜中，微孔的孔径大小受制于水溶性致孔剂的分子大小，孔径较以混悬态制备(如US4629619)的小很多，不利于分子半径较大的药物的穿透；因此，当包衣膜的通渗性可以满足实际应用要求时，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时，其机械强度非常弱；实际可用的孔道不好控制，生产重现性较差。

三是US6974591为代表的：此类技术一股地把不溶于水但可溶于酸性或碱性的消化液的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的水分散液(体)(Aqueous polymeric dispersion)中，通过包衣使致孔剂存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术一定程度地结合了前两类技术的优点，也一定程度地克服了前两类技术的缺点。但此技术的缺陷也不少：如微孔的形成或致孔剂的溶解受消化液的酸性或碱性的强弱或pH值的高低及消化液量的多少等体内因素影响程度较大；微孔的形成或致孔剂溶解(特别是非聚合物类的致孔剂如酒石酸氢钾)需要相对较长的时间，药物的释放表现出较高的时滞性(特别是非聚合物类的致孔剂如酒石酸氢钾)。这些因素将使药物的释放行为变得不稳定，出现体内因素药物释放稳定性或重现性变差。

需要特别指出的是，以US4629619、US6974591为代表的技术，其中以消化液可溶性的极性的小分子物质作为一股致孔剂，以消化液不溶性的非极性聚合物为一股衣膜材料，故二者共混时会出现两相间界面能甚高，相互间的相容性及粘合力甚差的问题，结果造成分散不均，粒状的致孔剂也将成为衣膜中的应力集中点，成为衣膜中的薄弱环节，使衣膜机械强度大幅降低，进而可能使控释制剂突释(dose-dumping)。这些弊端不但限制了致孔剂在衣膜中的添加量，而且还严重影响制剂产品性能，特别是用药完全性。(参见：《高分子化学及物理》，王梓杰主编，中国轻工业出版社出版，1992年04月第1版，第345页；《高聚物的表面与界面》，吴人洁主编，科学出版社(北京)，第104～10页；无机填料的改性，江西化工，2001年，第4期，第17～18页)。

此外，由于相容性甚差，特别是在湿气作用下，这些水溶性物质容易从聚合物膜中析出，出现所谓的“泛霜”现象；水溶性物质容易从聚合物膜中析出后留下微孔，微孔在表面张力及其他因素如水汽等作用下缩小甚至完全愈合，从而使药物的释放行为变得不稳定，出现体外因素药物释放稳定性或重现性变差。