[发明专利]S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的合成方法。

背景技术：

氯吡格雷硫酸氢盐(Clopidogrel hydrogen sulfate)，化学名(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐，英文名methyl-(+)-(S)-α-(2-chlorophenyl)-6，7-dihydrothieno[3，2-c]pyri2dine-5(4H)-acetate hydrogensulfate，由法国赛诺菲(Sanofi-Aventis)公司研制，于1998年以商品名Plavix(波立维)首次在英国和美国上市，2001年8月在中国上市。本品主要用于治疗心肌梗死、脑梗塞、脑缺血、外周血管疾病、动脉硬化、不稳定性心绞痛等疾病。

现有的氯吡格雷硫酸氢盐制备工艺大多是通过拆分得到S-邻氯苯甘氨酸甲酯，然后再合成氯吡格雷硫酸氢盐。

Van der Meijden，Maarten W在文献[organic process Resarch&Development 2009，13(6)，1195-1198]中；Alla，Venkat Reddy在申请号2007191609的美国专利中；Castro，Bertrand在申请号9839322的世界专利中报道了由混旋的邻氯苯甘氨酸与氯化亚砜反应，然后在甲醇中酯化羧基，得到混旋的邻氯苯甘氨酸；再在混合溶剂(甲醇与丙酮、醋酸与2-丙醇)用L-酒石酸或(R)-(-)-N-(2，4-Dinitrobenzoyl)phenyglycine拆分得到S-邻氯苯甘氨酸甲酯的合成方法。

现有的工艺都存在以下缺点：

1、现有的工艺中使用过量的氯化亚砜，产生大量的氯化氢及二氧化硫气体，设备腐蚀严重且对环境不友好。

2、现有的工艺路线长，能耗大，所得拆分产物实际收率仅在50％左右。

3、现有的工艺中混合溶剂丙酮、醋酸、2-丙醇由于水份问题较难控制；导致回收套用精制成本相当高而限制了工业化生产。

4、现有的S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐合成方法复杂，不易操作。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低的S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的合成方法。

本发明的技术解决方案是：

一种S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的合成方法，其特征是：依次包括下列步骤：

以混旋邻氯苯甘氨酸为起始原料在无水甲醇及98％硫酸中酯化反应，然后用30％碳酸钠水溶液调pH＝7；用二氯甲烷萃取末反应尽的混旋邻氯苯甘氨酸，然后在无水甲醇中用L-酒石酸手性拆分得到S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。

本发明产品中S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐含量大于98.5％，单一杂质小于1％，手性ee值大于99％。本发明的方法无特殊设备要求、操作简单、所得光学纯度高、环境友好，可实现工业化生产。本发明方法中，使用是常用的工业化原料，成本低。本发明方法中，反应都是经典反应，工业化操作简单。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

1)酯化：在洗净及干燥的2000升反应锅中，真空抽入900公斤无水甲醇；搅拌下加入180公斤邻氯苯甘氨酸。冷却至10℃，滴加150公斤98％硫酸，反应温度控制在不超过15℃，2小时内滴毕，20℃保温1小时；升温保持回流24小时。减压回收尽甲醇。搅拌下抽入600公斤纯净水；搅拌冷却至0℃，滴加30％碳酸氢钠水溶液调PH＝7。用500公斤*3二氯甲烷萃取三次，水层放入污水池中。合并有机层用200公斤*3水洗涤三次，30公斤无水硫酸镁干燥过夜.过滤，滤液减压回收尽二氯甲烷得油状物175公斤，GC纯度99.5％。

2)拆分：在洗净及干燥的2000升反应锅中，真空分别抽入上步油状物175公斤、1400公斤无水甲醇；升温至40℃搅拌1小时。夹套开冷冻盐水降温至0℃，加入140公斤L-酒石酸搅拌1小时。冷却至5℃维持4小时，产品析出，抽滤得湿产品。60℃真空干燥24小时得S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐145公斤。含量(HPLC)大于98.5％，单一杂质小于1％，手性ee值大于99％。

本发明的反应式表示为：