[发明专利]一种药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法。

背景技术

某些药物对重大疾病具有良好的疗效，但由于它们的水溶性差，不能被人体有效吸收，导致药效难以充分发挥，影响了它们在临床上的应用。

紫杉醇(paclitaxel，简作PTX)是从短叶红豆杉中提取的双萜类天然产物经化学修饰而成的新型广谱抗癌药，由于其作用机理独特而引起广泛重视。众多研究表明，紫杉醇对治疗多种肿瘤有效，如卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头-颈部肿瘤、艾滋病引起的Kaposi肉瘤等，因而被用作一线广谱抗癌药物。但其水溶性极差，为了增加其溶解性，便于临床给药，目前国内外紫杉醇制剂均采用同一配方，即在紫杉醇乙醇注射剂中加入了一种表面活性剂-聚氧乙基蓖麻油(Cremophor EL)。但是聚氧乙基蓖麻油能促进组胺释放，常引起严重的过敏反应以及产生高敏性，神经毒性，肾毒性，心脏毒性等不良反应，给病人带来了极度的痛苦。

为了解决上述问题，研究不含聚氧乙基蓖麻油并能提高紫杉醇生物利用度的其它液体制剂成为当前的研究热点，其中包括合成紫杉醇的易溶性前体药物以及利用脂质体包载该药物等。理想的剂型应具有剂量小、毒性小、副作用小、靶向缓释等特点。人们为此探索了多种紫杉醇药物输送系统，如注射用乳剂、脂质体、环糊精络合物、水溶性前药，聚合物微米/纳米粒子、胶囊等。其中聚合物纳米粒子具有明显的优势。用纳米粒子作为药物载体并可实现靶向输送、缓释给药的目的。这是因为小粒子可以进入而很多大粒子难以进入人体器官，并且由于EPR效应(Enhanced Permeability Retention)可以被动靶向至肿瘤部位。上面所提到的纳米粒子对肿瘤部位的靶向作用是由马依达和马慈穆喇(Matsumura Y.，Maeda H.Cancer Res.1986，6，6387-6392)于1986年提出的。与正常组织的脉管系统相比，肿瘤部位的毛细血管壁是疏松的，较大的分子特别是纳米粒子可以渗透出来，而且一旦纳米粒子从毛细血管中逃逸出来，就很难再重新回到血管中去；同时因为肿瘤组织中一般没有淋巴系统，没有免疫系统的攻击，导致纳米粒子在肿瘤部位可能停留很长的时间，这就是EPR效应，即“增强的渗透和滞留效应”。EPR效应的结果，就是纳米粒子可以在病变部位富集，因而也是一种“靶向”。相对于“免疫靶向”和“磁靶向”而言，它显然是一种被动的靶向。纳米粒子通过内吞作用进入癌细胞后，可以通过设计载体对周围环境的改变，在细胞的溶酶体中各种酸性酶的作用下释放药物。另外，纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位，如透过血脑屏障把药物送到脑部，通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。

发明内容

本发明为了解决现有技术中某些药物水溶性差的缺点，提供一种能够提高药物水溶性的的药物组合物及其制备方法。

本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包括载体和负载在该载体上的活性成分，所述载体为结构式如下式(1)所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米粒子，

述式(2)表示的结构，

式(2)中L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构，R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基，R和R’相同或不同，

式(3)中n为12-240的整数，式(4)中z为6-120的整数，式(5)中x为12-240的整数，y为12-240的整数。

本发明还提供上述药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)在有机胺的存在下，在第一有机溶剂中，使酯和环糊精接触，得到由式(6)所示的环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物，所述第一有机溶剂是能够溶解环糊精和酯类的溶剂，所述环糊精为选自α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精或γ-环糊精中的一种；所述的酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种；

在式(6)中m为6-8的整数，G为氧原子或L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构，

式(3)中n为12-240的整数，式(4)中z为6-120的整数，式(5)中x为12-240的整数，y为12-240的整数；