[发明专利]一种聚乙二醇化降糖多肽及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇化的降糖多肽及其作为治疗糖尿病药物的用途。

背景技术

糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。可以简单的将糖尿病分为一型和二型两种。其中一型糖尿病是胰岛素依赖型的；二型糖尿病是胰岛素非依赖型的。在众多糖尿病发病者中，二型糖尿病的比例占到90％-95％。

糖尿病的发病率有逐年升高的趋势。WHO统计得出目前糖尿病的发病率为2.8％，并预计到2030年该数值将会增加至4.8％。美国CDCP报告目前糖尿病患者占全美人口的6.8％，其中90-95％为二型糖尿病患者。随着生活水平的提高和老龄化的加重，我国糖尿病患者的数量在不断增加。有统计数据表明，目前我国有近10％的成年人患有糖尿病，尽管其中60％以上的人尚未确证(新英格兰医学杂志，第362卷，第12期，第1090页)。又有权威数据预测，到2030年中国糖尿病患者的数量将位居全球第一位。

糖尿病对患者个人或者整个社会都是危害巨大。对患者而言，一旦得病就需终身用药以控制血糖，生活质量受到极大影响。这个病是渐进性的，往往会有并发症的发生。糖尿病并发症的危害更大，其中的并发肾病、心血管疾病及脑血管疾病等都是致命性的。对整个社会而言，糖尿病消耗极大。有预测表明，到2030年我国每年在糖尿病及其并发症上的消费将达到432亿美元之巨。

目前对二型糖尿病的治疗，临床上已有多种降糖药物存在。但是，许多糖尿病病人并不能通过使用现有降糖药物将血糖控制在安全范围之内。所以，研究开发新型的更加安全、有效的糖尿病治疗用药物是极有必要的。

肠降血糖素是人体进食后由肠道分泌的一类可起到降血糖作用的多肽的统称，主要包括葡萄糖依赖的促胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)两大类。其中，GLP-1是小肠上皮细胞分泌的一种血糖依赖性的内源性降糖多肽。当体内血糖水平较高时，GLP-1通过与其受体结合激活与受体偶联的G蛋白，继而激活腺苷酸环化酶，通过环磷酸腺苷依赖的信号转导途径促进胰岛素分泌而发挥降血糖作用。由于GLP-1的降血糖活性具有血糖依赖性，该分子用于二型糖尿病治疗时诱发低血糖的风险极低。GLP-1还能够抑制胰高血糖素的产生，可用于一型糖尿病的辅助治疗。此外，该分子还可以促进胰岛β细胞增殖和分化、抑制胰岛β细胞凋亡，在糖尿病的长期治疗中起到重要作用。这些作用使得GLP-1成为治疗糖尿病的理想药物候选分子，但多年来GLP-1原形分子却一直未能应用于临床，这主要是因为GLP-1在体内作用时间极短，血浆半衰期不足2min，静脉给药后迅速被内源性的二肽基肽酶(DPP4)从N末端切掉2个氨基酸而失活，且酶解后产生的片段GLP-1(9-36)是天然GLP-1的拮抗剂，进一步抑制了GLP-1的作用。因此，对GLP-1进行深入的构效关系分析，通过分子设计和改构，寻找更加稳定、高效的GLP-1类似物成为了糖尿病药物研究开发领域的一个热点和难点问题。