[发明专利]一种双取代酞菁锌组合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种双取代酞菁锌组合物及其制备方法与应用，尤其涉及一种光动力治疗用途的光敏剂的酞菁锌组合物。

背景技术

酞菁类化合物作为癌症等疾病的光动力治疗用光敏剂药物近年来被广泛关注与研究，例如申请号为：200410013492.4的中国专利申请公开了一种酞菁金属配合物的制备方法，它是以4-磺酸钾基邻苯二甲腈和4-邻苯二甲酰亚氨甲基邻苯二甲腈为原料，首先分别在醇锂溶液中反应生成相应的磺酸钾基取代的半酞菁锌和邻苯二甲酰亚氨甲基取代的半酞菁锌作为前驱体，然后，在2-乙氧基乙醇中进行环合反应，生成二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁锌锂中间体，再将该中间体在DMF中与金属盐反应，生成含相应中心金属的两亲性酞菁锌配合物。

该合成方法所制得到酞菁锌组合物固然具有两亲性，但是由于其中组成及目标组分异构体构成复杂，其中组成为二磺酸钾基二邻苯二甲酰亚胺甲基酞菁锌就含有10中顺式异构体与5种反式异构体(本发明说明书中将二磺基二邻苯二甲酰亚胺甲基酞菁锌及其磺酸盐简称ZnPcS₂P₂，同时本发明说明书中将所涉及到的类似但各取代基数目不同的酞菁锌化合物缩写方式如下，如果酞菁锌环上有3个-S取代基，1个-P取代基，则简称ZnPcS₃P，如果如果酞菁锌环上有2个-S取代基，2个-P取代基，则简称ZnPcS₂P₂，依次类推有ZnPcS₄，ZnPcP₄，ZnPcSP₃等，-S取代基为磺酸基或其盐，-P取代基为邻苯二甲酰亚胺甲基)，但是各异构体之间光动力治疗效果的差异性尚未有人研究，而且也未有人提出将其中光动力治疗效果较好的异构体从混合物中分离出来的工业化生产工艺。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种光动力治疗癌症或癌前病变效果更好的双取代酞菁锌组合物，以及其在制药方面的应用，同时提供该组合物的工业化色谱制备工艺。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种药物组合物，所述药物组合物中含有酞菁锌组合物，所述酞菁锌组合物是由以下4种酞菁锌的异构体组成的：

其中-S为-SO₃^-M⁺，M⁺为药学上可接受的阳离子；

本发明还提供了一种酞菁锌组合物在制备光动力治疗癌症或癌前病变药物方面的应用，所述酞菁锌组合物是由以下4种酞菁锌的异构体组成的：

其中-S为-SO₃^-M⁺，M⁺为药学上可接受的阳离子；

-P为

其中，所述M⁺优选为碱金属离子。

其中，所述M⁺更优选为钾离子。

本发明还提供了一种酞菁锌组合物的制备工艺，所述制备工艺的原料含有ZnPcS₄、ZnPcS₃P、ZnPcS₂P₂、ZnPcSP₃与ZnPcP₄，制备过程包括以下步骤：

其中-S为-SO₃^-M⁺，M⁺为药学上可接受的阳离子，

-P为

1)粗分离：

a.平衡粗分离柱：粗分离柱的填装长度为300～1000mm，直径为50～200mm，填料为C18填料，所述C18填料粒度20～50μm，孔径100～碳负载量为17％～19％；

b.进样：取原料，制成pH值为7.0～8.0，含有65％～70％(体积)DMF的水溶液，泵入到粗分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.2％～0.5％，酞菁锌浓度为8～15g/L，进样柱温20～35℃，进样流速＝S×a，其中S为粗分离柱截面积，单位为cm²，a为系数，取值范围为2.5～5.0cm；