[发明专利]抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抑制5型磷酸二酯酶的化合物和它的盐、其制备方法以及含有 该化合物或它的盐的药物组合物。

背景技术

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是重要的细胞内第二信使，其在细胞 内水平的高低对调节细胞的各种功能具有重要意义。参与调节细胞内cAMP和 cGMP水平的酶类包括腺苷酸环化酶(AC)、鸟苷酸环化酶(GC)和磷酸二酯酶 (PDE)，这几种酶的平衡协调使细胞内的cAMP和cGMP水平维持在正常范围内。 在某些疾病状态如高血压、心绞痛等情况下，可发现细胞内cAMP和cGMP水平 下降。为提高细胞内cAMP和cGMP的水平，可通过激动AC、GC和抑制PDE两种 途径来实现，而第二种途径效果更佳。近年来，人们对研究和开发PDE抑制剂 表现出极大热情，并且已在选择性PDE同功酶抑制剂的临床应用方面取得突破 性进展。目前，cDNA分子克隆实验结果已证明哺乳动物至少有10种PDE基因家 族存在。对于每一种PDE基因家族来说，由于拼接差异的存在，又出现了多种 PDE同功酶亚型，其中，5型磷酸二酯酶(PDE5)家族能选择性水解cGMP，广泛 地分布于机体各组织器官中。

PDE5抑制剂具有如下药理作用和临床应用：

(1)抑制血小板聚集与抗血栓：理想的抗血栓药物应具有抑制血小板聚集 而无血管平滑肌舒张作用，避免造成缺血部位进一步缺血。PDE3和PDE5抑制剂 均有抑制血小板聚集作用，但是相对来说由于PDE5抑制剂的血管平滑肌舒张作 用较弱，故其在治疗动脉血栓性疾病方面具有明显的优势。经典的PDE5抑制剂 双嘧达莫(dipyriamole)就具有良好的抗血栓作用；

(2)降低肺动脉高压与抗心血管疾病：肺血管阻力异常往往是导致心血管疾 病的重要原因。在动物模型试验中，选择性PDE5抑制剂扎普司特(zaprinast) 能显著增加一氧化氮作用时间和强度，具有较强的降低肺动脉高压作用，临床 用于治疗心绞痛、高血压和心肌梗死。最新报道，PDE5抑制剂E-4010能提高野 百合碱诱导的高血压大鼠的存活率；

(3)抗哮喘：有文献报道，猪作为动物模型的实验表明，PDE5抑制剂 SR-265579对组胺诱导所致支气管扩张有治疗作用；

(4)治疗糖尿病性胃轻瘫：有报道，对糖尿病大鼠，PDE5抑制剂枸橼酸西地 那非(sildenafil)能逆转推迟的胃排空，对糖尿病并发的消化系统植物神经 病变有一定的治疗改善作用；

(5)治疗勃起功能障碍：由于PDE5广泛分布于阴茎海绵体中，PDE5抑制剂 可导致阴茎海绵体中cGMP水平上升，经一系列生理生化反应，使得血管平滑肌 舒张，阴茎勃起。与前列腺素E1不同，PDE5抑制剂不会引起病理性勃起，它的 这种作用仍需要性刺激。

基于PDE5抑制剂上述的药理作用，我们通过化学分子修饰方法改造枸橼酸 西地那非(sildenafil)的化学结构生产出新的化合物和它的枸橼酸盐，即5- 【2-乙氧苯基-5-(3，4，5-三甲基哌嗪基)-磺酰基】-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢 -7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和其枸橼酸盐(ZTH)，我们发现ZTH能有效地抑 制PDE5酶的活性，则诞生了本发明。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种具有抑制5型磷酸二酯酶活性的新化合 物和它的盐如枸橼酸盐；本发明的第二个目的是提供新化合物和它的枸橼酸盐 的制备方法；本发明的第三个目的是提供含有新化合物或它的盐如枸橼酸盐的 药物组合物。

本发明提供了式I表示的化合物，以及式II表示的该化合物药用枸橼酸 盐：

式I的化合物的化学名称为5-【2-乙氧苯基-5-(3，4，5-三甲基哌嗪基) -磺酰基】-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，通过核磁 共振技术阐明其结构和质谱计算分子量：