[发明专利]注射用阿奇霉素组合物冻干粉针

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种大环内酯类抗生素，更具体的说为一种注射用阿奇霉素组合物冻干粉针。

背景技术

阿奇霉素为15元环大环内酯类，即氮内酯类的第一个品种。其作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。本品对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感杆菌具良好抗菌作用，对葡萄球菌属也具抗菌活性。阿奇霉素对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略差，对流感杆菌及卡他莫拉菌的抗菌作用较红霉素强4～8倍及2～4倍，对少数大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用。阿奇霉素对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等具良好抗微生物作用。

随着对红霉素衍生物的不断开发，其系列产品得到了广泛应用，使这一类药物的地位得到了全新的评价。在其上游产品硫氰红霉素产能不断扩展的形势下，采用半合成法生产的阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、琥乙红霉素生产线如雨后春笋纷纷建成，已成了这一系列产品增长的亮点，阿奇霉素就是其中的佼佼者。

新一代红霉素药物能有效地降低原药物的降解，药物在体内的稳定性和药代动力学也得到了改善，拓展了杀菌谱，同时降低了不良反应的发生率，经过广泛的临床，已得到医生、患者的认可。其中的阿奇霉素以其优势显示出对抗全身细菌感染的独到之处，并占据了该系列产品的主要市场。

阿奇霉素是通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制蛋白质的合成达到抑菌作用的，药物对酸稳定，可广泛分布到人体各组织器官中，而且对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、杆菌及厌氧菌均有较强的作用，药物在血液中和组织中的浓度高、半衰期长，适用于混合性感染的治疗。阿奇霉素血药浓度为红霉素的2～10倍，在组织中渗透深度强，为血药浓度的12～50倍，由于给药剂量与次数相应减少，不良反应较低，更适合于少年儿童和对青霉素药物敏感患者使用。

近年来，全球一些地区对普通红霉素的敏感度已逐渐降到40％，从而延误了疾病的治愈，尤其在针对淋球菌株方面敏感率高达98.04％，比普通青霉素高1倍多，因此也推动了阿奇霉素的使用。随着国际间交流加强，以及人文观念的转变，人类免疫缺陷感染及发生率较多，非淋菌性尿道炎的发病率亦随之增高，为此，美国FDA抗感染咨询委员会已推荐阿奇霉素用于敏感细菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织等感染，而且该药对肺炎支原体、砂眼衣原体及梅毒螺旋体有很好的活性，由于对非复杂性淋病和衣原体尿道炎、子宫颈炎治愈率达99％以上。

阿奇霉素在我国的临床成就得到了肯定，从而在全身抗感染用药中占有重要的地位，目前已成为大环内酯类抗生素中的领军品种。阿奇霉素是近年开发生产的大环内酯类抗生素，是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种广谱抗生素。该品最初由南斯拉夫Sour Pliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司授让了全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为Zithromax(希舒美)，该品于2005年10月专利期满。

但是由于阿奇霉素水溶性小，无法直接制成住着制剂，因而通常以口服剂临床使用，但口服剂生物利用度低，仅为40％作用。现有技术中已有了将阿奇霉素制成水溶性盐，如专利申请98124980公开了一种枸橼酸与阿奇霉素形成的复盐，专利03150874.X公开了一种阿奇霉素水溶性磷酸盐的制备方法，但该盐的pH值偏低，复溶性和稳定性仍有待改进。

为此，本发明提供了一种复溶性、稳定性良好的阿奇霉素组合物冻干粉针。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提供一种阿奇霉素组合物冻干粉针。

本发明的第一发明目的在于提供该阿奇霉素组合物冻干粉针的制备方法。

为了实现本发明之目的，采用的技术方案为：

本发明提供了一种注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，所述组合物由阿奇霉素、磷酸和磷酸氢二钠溶解于注射用水后冻干而成，其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸氢二钠的摩尔比为1∶2～2.05∶0.02～0.1，优选为1∶2.01～2.05∶0.05～0.1。

本发明的第一优选方案为：所述注射用阿奇霉素冻干粉针的主粒度为300～500nm，分布宽度为100～150nm；优选主粒度为350～450nm，分布宽度为110～135nm。

本发明还提供了该所述注射用阿奇霉素组合物冻干粉针制备方法：

(1)将阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用磷酸氢二钠调节pH，补加注射用水至阿奇霉素的浓度为0.0068g/ml～0.008g/ml；