[发明专利]包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固体制剂及其新应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的口服固体制剂，它由2～32mg的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯和1.25～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成，其中所述的口服固体制剂为分散片、胶囊剂、双层片剂、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂，用于预防、延缓进展或治疗患者高血压同时伴有阿尔茨海默病，属于医药技术领域。

背景技术

由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别占死亡构成的37％和28％；居死亡原因首位。

高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。

阿尔茨海默病(Alzheimer disease)，即所谓的老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度，可分为轻度、中度和重度。据统计，阿尔茨海默病发病人数常以每20多年翻一番的速度增长。全世界约有1700万～3500万阿尔茨海默病病人；中国患病人数为600万～800万以上，4.8％的老年人患阿尔茨海默病，并不断在增长。

近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害；降压药物的联合给药，尤其是包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固体制剂，用于预防、延缓进展或治疗患者原发性高血压、继发性高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、血脂异常、糖尿病、糖尿病并发症、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、青光眼或者高血压同时伴有阿尔茨海默病(参照非专利文献3～10)，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。

有关文献(参照非专利文献1)研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70％-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物。联合用药的益处在于：不同作用机制的药物降压作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。

日本武田药品工业株式会社开发的坎地沙坦西酯苯磺酸氨氯地平片，商品名为于2007年08月以前已向日本药品监督管理部门提交上市申请，并于2010年04月被批准在日本上市，用于治疗患者高血压，规格为8mg/5mg和8mg/2.5mg两种。

专利文献1公开了含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物和药盒，其中所述的苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比为1∶1～6。

专利文献2、3公开了包含氨氯地平和血管紧张素II受体抑制剂的组合物，该药物复方具有相加和协同作用，可用于对患有心绞痛、动脉粥样硬化、混合型高血压和高脂血症的个体和存在心脏危险性症状的个体、包括人进行治疗。

专利文献4公开了治疗高血压心血管疾病的药物组合物，其活性成分包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素II受体拮抗剂。本发明的药物只需每天清晨醒后1次性服用，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡状态；同时消除了原有消旋体的不良反应，如肢端水肿、头痛、头晕等副作用，病人用药顺应性更好。

本发明的口服固体制剂，每天给药1～2次，优选为每天一次，这样患者使用非常方便，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。

非专利文献1：中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31-32

非专利文献2：2007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710