[发明专利]一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途

说明书

技术领域

本发明属于天然药物化学和抗肿瘤化合物领域，涉及从陕西特有植物太白乌头(Acomtum taipeicum Hand.-Mazz.)分离的两种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是危害人类健康的大敌。我国每年新发癌症病例约有200万人，每年死于癌症的约有140万人，且癌症死亡人数逐年上升，我国为肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等癌症的高发区域。

目前尚无有效的药物可以治愈大多数癌症，化疗药物对癌症虽有一定疗效，但毒副作用大，中成药对癌症的疗效普遍较低，疗效均不理想。目前临床应用的抗癌药物大多为细胞毒性药物，在抑制肿瘤细胞增殖的同时，机体正常细胞的增殖也被抑制，最终很难取得良好疗效，故限制了化疗药物的临床应用。因此，开发高效低毒、靶向性强的抗肿瘤药物成为抗肿瘤药物开发的热点。

太白乌头(Aconitum taipeicum Hand.-Mazz.)，又名金牛七，系毛茛科植物，为陕西特有植物。太白乌头具有祛风活血、解痉止痛、麻醉败毒、免疫调节、抗肿瘤等药理作用，在陕西民间用于末期癌症及其引起的疼痛的治疗。迄今为止，国内外对太白乌头的化学成分知之甚少，更没有关于其抗肿瘤活性的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供两种具有抗肿瘤活性的化合物。

本发明的一个目的在于提供上述化合物的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供上述化合物在抗肿瘤方面的应用。

本发明提供两种化合物，即3-异丙基-四氢吡咯[1，2-a]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物1)和1-乙酰基-2，3，6-三异丙基-四氢嘧啶-4(1H)-酮(化合物2)，化合物的结构式为：：

3-异丙基-四氢吡咯[1，2-a]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

1-乙酰基-2，3，6-三异丙基-四氢嘧啶-4(1H)-酮

另一方面，本发明还提供了上述化合物的制备方法。

本发明的化合物1和2可按如下方法从太白乌头中分离得到：

(1)太白乌头根粗粉，以盐酸渗漉直至渗漉液生物碱反应呈阴性，渗漉液通过强酸型聚苯乙烯阳离子交换树脂，树脂用去离子水洗至中性，晾干，干树脂用氨水碱化后用乙醇回流提取，乙醇提取液回收溶剂后得总生物碱；

(2)总生物碱经过常压碱性硅胶柱层析，以氯仿-甲醇梯度洗脱，等量收集洗脱液，每份300mL，以TLC检测洗脱液，改良碘化铋钾试剂显色，合并相同流份。合并13-20份(氯仿-甲醇50∶1)并蒸干溶剂得A部分，合并143-200份(氯仿-甲醇1∶1)并蒸干溶剂得B部分。

(3)A部分再经碱性硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯洗脱得化合物1。B部分经碱性硅胶柱层析氯仿-乙醇洗脱、Sephadex LH-20柱层析后得化合物2。

本发明的制备方法中，步骤(1)为8-12倍体积的0.02-0.10mol/L的盐酸溶液，上样速度为3-10mL/min，5-15％的氨水，95％的乙醇回流提取2-3次，每次2-4h；盐酸体积(单位：升)是太白乌头根粗粉质量(单位：千克)的8-12倍。

本发明的制备方法中，步骤(2)碱性硅胶的制备方法为：50g硅胶加入125mL0.2mol/LNaOH溶液，搅拌均匀后放置30min，倾去上清夜，110℃活化5小时。氯仿-甲醇的梯度为100∶1-1∶100。

本发明的制备方法中，步骤(3)石油醚-乙酸乙酯的梯度为3∶1-7∶1，氯仿-乙醇的梯度为1∶1-7∶1，Sephadex LH-20柱层析洗脱剂为水。

该提取制备方法使用简单硅胶柱层析和Sephadex LH-20柱层析从太白乌头中分离得两个酰胺生物碱，所分离化合物纯度在99％以上，提取的效果好、成本低。

本发明所用植物太白乌头采于陕西太白山区，也可以按上述方法从类似植物中分离得到这两个化合物。

本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物。所述的肿瘤是血癌、肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌或者前列腺癌。