[发明专利]一种高纯度地西他滨的工业化生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种高纯度地西他滨的工业化生产方法，属于药物化学技术领域。 

背景技术

地西他滨(Decitabine)化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮； 

结构式： 

分子式：C₈H₁₈N₄O₄

分子量：228.21 

地西他滨注射剂由美国SuperGen公司研发，2006年04月美国FDA批准上市，临床主治骨髓增生异常综合症(Myelodysplasticsyndrome，MDS)。地西他滨是一种去甲基化药物，具有独特的甲基化转移酶抑制剂的治疗机制。地西他滨作为一种2′-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，能在体内转化为5′-单磷酸脱氧胞苷类似物，在DNA聚合酶作用下渗入DNA中，抑制DNA的合成及甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖。 

地西他滨的合成文献报道有： 

(1)J.Org.Chem.，1986，51(16)：3211-3213.； 

(2)中国医药工业杂志，2007，38(7)：468-469.； 

(3)Nucl Acid Res，1978，54：109-113.； 

(4)us 3350388， 

(5)us2004/0186283 

(6)Collect.Czech.Chem.Commun.，29，2060(1964)等多篇文献； 

地西他滨合成路线综述起来主要有两条： 

路线一首先以3，5-二-O-对甲苯甲酰基-1，2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基异氰酸盐和S-甲基异硫脲为原料制得中间体，然后与原甲酸三酯经环合反应制得1-(3，5-二-O-对甲苯甲酰基-1，2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-4-甲基-2-巯基-2-氧-1，2-二氢-1，3，5-三嗪，最后与氨气/甲醇、甲醇钠/甲醇反应制得目标产物地西他滨。其合成路线如下： 

路线二：先以5-氮杂胞嘧啶为原料，经过三甲基硅烷保护后在四氯化锡或三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)催化下与氯代脱 氧核糖缩合得到中间体，再经氨气/甲醇或甲醇钠/甲醇脱保护制备得到地西他滨。其合成路线如下： 

R可以为乙酰基或苯甲酰基； 

路线一所使用原材料难以商业化获得，操作复杂，使用异氰酸核糖极不稳定，故此路线不适合制备地西他滨。 

路线二合成路线短，但现有技术披露的操作过程存在诸多缺点 

1、缩合反应在四氯化锡或三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)催化下进行，反应结束后会产生大量的α型异构体和副产物，所得中间产品纯度差，如直接投入下步反应，制得的终产品纯度较差，需通过多次精制纯度才可以达到99％以上，单个杂质0.3％以上，仍无法达到欧盟ICH要求的总杂质和单个杂质0.1％以下的要求，产品质量很难符合注射剂原料药的要求。另外通过多次精制终产品，产品总收率很低，生产周期长，使用溶剂量大，将会给操作人员和环境带来负面影响。若使用杂质较高的原料药制成注射剂，势必会给患者带来较高的不良反应。 

2、现有技术提高地西他滨中间产品纯度最有效的方法为柱层析纯化，但柱层析纯化使用大量溶剂和硅胶，对生产人员和环境会带来负面影响；另外柱层析纯化操作难以放大重复试验、中间质量控制复杂、操作繁琐、劳动强度大、生产周期长、难以工业化放大生产。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，提供一种高纯度地西他滨的工业化生产方法。 

一种高纯度地西他滨的生产方法化学反应式表示如下： 

本发明的高纯度地西他滨的工业化生产方法，包含以下步骤： 

1)以5-氮杂胞嘧啶、六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷为原料，进行硅烷化反应，制得2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶； 

2)以第(1)步制得的2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶和 1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋1喃核糖为原料，溶于溶剂，反应制得1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶粗品；