[发明专利]去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物

说明书

技术领域

本发明提供一种新的甾体化合物及其制备方法和用途。

背景技术

去氧孕烯，又名地索高诺酮，是第三代孕激素中第一个获得广泛临床应用的药物。大量临床试验表明去氧孕烯是一种高效的具有避孕作用的孕激素，有高度选择性，对人体生理代谢影响小，副作用少，其与雌激素配伍的避孕药是一种值得推广应用的避孕药物。

去氧孕烯的合成方法很多，其中美国专利US20050234251采用18-甲基雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物A)为起始原料，通过微生物转化法引入11-位羟基，得到化合物B，随后通过3-位、11-位和17-位的结构依次进行相应的结构修饰得到目标化合物-去氧孕烯。该工艺路线较短，但总收率偏低，以化合物B为起始物料计，制备得到去氧孕烯的总收率平均为12.3％。

申请号为CN101445542A的中国专利公开了11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物B)为起始原料，经过3-位羰基二硫代缩酮保护，二元醇缩酮保护17-位羰基，Birch还原反应消除3-位缩硫酮，Jone’s氧化11α-羟基，11-位羰基的Wittig反应，17-位缩酮水解脱保护，17-位羰基乙炔化，得到目标化合物-去氧孕烯，以化合物B为起始原料计，去氧孕烯收率为38％，收率较高，但在Jone’s氧化11α-羟基时，不可避免的会造成17-位缩酮水解脱保护，从而影响后续的Wittig反应，对目标产物的纯度与收率都造成了一定的影响。其制备工艺路线如路线1所示：

[路线1]

发明内容

本发明的目的之一为提供一种新的甾体化合物。

本发明的目的之二为提供该新的甾体化合物的制备方法。

本发明的目的之三为提供该新的甾体化合物用于制备去氧孕烯和依托孕烯的用途。

实现本发明目的的技术方案为：

新的甾体化合物，其结构如下式所示：

其中，R₁为：

a、或

b、

R₂为：

A、或

B、或

C、

当R₂为O时，为化合物Ⅴ，如下式所示：

其中，R₁为：

a、或

b、

化合物Ⅴ由化合物Ⅳ通过3-位缩酮保护得到，化合物Ⅳ为：18-甲基雌甾-4-烯-3，11，17-三酮，化合物Ⅳ可在市场上购得。

化合物Ⅴ缩酮保护17-位羰基得到本发明的化合物。

本发明的甾体化合物可用于制备去氧孕烯和依托孕烯。

本发明提供一种新的去氧孕烯和依托孕烯的制备方法，该方法采用18-甲基雌甾-4-烯-3，11，17-三酮(化合物Ⅳ)为起始原料，依次经过以下步骤制备去氧孕烯和依托孕烯：

1)化合物Ⅳ的3位羰基经二硫代醇保护，得到化合物Ⅴ；

2)化合物Ⅴ二元醇缩酮保护17位羰基，得到化合物Ⅵ；

3)化合物Ⅵ11位羰基的Wittig反应或Peterson反应及17位缩酮水解脱保护，得到化合物Ⅶ；

4)化合物Ⅶ17位羰基的乙炔化反应，得到化合物Ⅷ；

5)Birch还原反应消除化合物Ⅷ的3位缩硫酮，得到去氧孕烯(化合物Ⅰ)；

6)化合物Ⅷ3位缩硫酮氧化反应，得到依托孕烯(化合物Ⅱ)。

上述制备方法的工艺路线如路线2所示：

[路线2]

具体的说，本发明的上述步骤可由以下反应来实现：

1)3位羰基经二硫代醇保护，得到化合物Ⅴ：

以二元硫醇保护3位羰基：在溶剂中将18-甲基雌甾-4-烯-3，11，17-三酮(化合物Ⅳ)和二元硫醇反应，以三氟化硼乙醚为催化剂，反应温度为25～30℃，反应时间为4～6小时。反应完毕后，将反应液倒入碱性水溶液中和、水析，然后过滤，滤饼水洗至中性，甲醇重结晶，干燥得18-甲基雌甾-4-烯-11，17-二酮-3-缩硫酮(化合物Ⅴ)，收率为98～100％。其中，二元硫醇可选乙二硫醇或1，3-丙二硫醇，优选乙二硫醇；化合物Ⅳ与二元硫醇的重量体积比为1∶0.3～0.5；化合物Ⅳ与三氟化硼乙醚的重量体积比为1∶0.25～0.45；所述溶剂可选甲醇、四氢呋喃或冰醋酸，优选甲醇。

2)二元醇缩酮保护17位羰基，得到化合物Ⅵ：