[发明专利]一种烯丙基取代喜树碱化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及烯丙基取代的喜树碱类化合物的合成方法，具体为9-烯丙基-10-羟基喜树碱(1)的合成方法。

背景技术

喜树碱(2)是一种生物碱，1966年有美国科学家Wall由中国特有的植物喜树中分离得到的，喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱类化合物是重要的抗肿瘤药物。

研究发现9-烯丙基-10-羟基喜树碱(化合物1)在体内外均具有十分优异的抗癌活性，是正在开发的抗肿瘤新药。

目前，化合物有两种合成方法：一种是以10-羟基喜树碱(3)为原料，经过两步反应而得到，其路线为：

虽然该条合成路线非常简洁，但却会产生一个难以分离的11位异构体5，即使通过柱层析纯化，产品中该杂质的含量依然大于0.5％，难于达到临床试验的要求。

另一种方法是利用Stille偶联反应得到，如下所示：

这种方法虽然可以获得高纯度的化合物1，但需要用到高毒性的锡试剂。

因此需要一种高效的合成化合物1的方法。

发明内容

本发明提供一种选择性好、纯度高的9-烯丙基-10-羟基喜树碱(化合物1)的合成方法，该方法所得产物具有纯度高特点，可以满足临床需要。

本发明是以10-羟基喜树碱(化合物3)为起始原料，经过卤代、羟基的保护、铃木(suzuki)反应、脱保护等多步反应合成出高纯度的目标化合物1。

本发明的目的是采用以下技术方案实现的：

本发明的具体合成路线如下：

其中式中：X为溴或碘，R为保护基，具体为甲氧基甲基(CH₃OCH₂-)，乙酰基，乙氧羰基(CH₃CH₂OCO)等。

第一反应为10-羟基喜树碱(化合物3)与卤代试剂进行反应得到9-溴-10-羟基喜树碱和9-碘-10-羟基喜树碱，其中卤代试剂可以为溴，碘，氯化碘，N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺等。

第二步反应为保护10位羟基，保护基可以为：甲氧基甲基(CH₃OCH₂-)，乙酰基，乙氧羰基(CH₃CH₂OCO)等。

第三步反应为Suzuki反应，向分子中引入烯丙基，Suzuki反应所采用的试剂为烯丙基硼酸频哪醇酯；在Suzuki反应中，本发明采用了一系列反应条件方法。(a)醋酸钯、三苯基磷体、乙腈、碳酸钾体系；(b)醋酸钯、三苯基磷体、乙腈、三乙胺体系；(c)氯化钯、三苯基磷、乙腈、碳酸钾体系；(d)四(三苯基磷)钯、乙腈、碳酸钾体系；(e)四(三苯基磷)钯、乙腈、三乙胺体系；(f)四(三苯基磷)钯、DMF、三乙胺体系；(g)醋酸钯、三苯基磷体、DMF、三乙胺体系；(h)四(三苯基磷)钯、甲苯、三乙胺体系；(k)四(三苯基磷)钯、乙腈、氟化铯体系。

最后一步脱去保护基，得到目标化合物。

利用本发明方法，可以很好的得到高纯度的目标化合物9-烯丙基-10-羟基喜树碱(化合物1)。

具体实施方式

本发明在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。

实施例

9-碘-10-羟基喜树碱：

10-羟基喜树碱(2.0g，5.5mmol)溶于DMF(50ml)中，冰水浴至0℃后，加入N-碘代丁二酰亚胺(1.24g，5.5mmol)，室温下反应2h，反应完毕后倒入200ml冰水中，用1NHCl调PH值3-4。充分搅拌后抽滤，水洗，干燥得黄色固体2.5g，产率95％。¹HNMR(DMSO-d⁶)(ppm)11.2(1H，s)，8.72(1H，s)，8.07(1H，d)，7.63(1H，d)，7.28(1H，s)，6.50(1H，s)，5.42(2H，s)，5.29(2H，s)，1.83-1.90(2H，m)，0.88(3H，t)。

9-碘-10-甲氧基甲基喜树碱：