[发明专利]Salinosporamide A及其类似物的不对称全合成

说明书

技术领域：

本发明涉及一种Salinosporamide A及其类似物的不对称全合成，它是灵活高效的全合成方法。

背景技术：

天然产物直接成药或者作为先导化合物通过构效关系研究寻找到合适的药物分子在药物研究中具有重要意义。由于天然产物来源的有限性，常导致成药成本过高或者结构改造困难很难进行构效关系研究，因此发展高效实用、并且具有很好的灵活性可用于合成不同位置类似物的全合成路线具有重要的现实意义。

蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质，蛋白酶体降解途径对于许多细胞进程，包括细胞的增殖和凋亡都是必不可少的。因此，蛋白酶体成为药物研发中重要的生物靶点，蛋白酶体抑制剂作为潜在的抗癌药物被广泛研究。

Salinosporamide A(1)是2003年Fenical小组在海洋放线菌Salinospora中分离得到的高效蛋白酶体抑制剂(Feling et al，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，355-357)，其结构与同是蛋白酶体抑制剂的Lactacystin(3)和Omuralide(2)(Omura et al，J.Antibiot.1991，44，113-116；Omura et al，J.Antibiot.1991，44，117-118；Groll et al，Nature 1997，386，463-471；Bogyoetal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，6629-6634；Corey et al，Chem.Pharm.Bull.1999，47，1-10；Masse et al，Eur.J.Org.Chem.2000，2513-2528)具有很大的相似性。更多的Salinosporamide A类似物被分离到(Williams et al，J.Org.Chem.2005，70，6169-6203；Stadler et al，J.Nat.Prod.2007，70，246-252；Reed et al，J.Nat.Prod.2007，70，269-276)，并且很多都具有蛋白酶体抑制活性，如Cinnabaramide A(4)。

Salinosporamide A对于很多肿瘤细胞具有非常强的体外细胞毒性(IC₅₀为10nM或更低)，其作用靶点为20S蛋白酶体：通过β-内酯开环将20S蛋白酶体活性部位的苏氨酸残端羟基酰化实现不可逆地抑制(Groll et al，J.Am.Chem.Soc.2006，128，5136-5141)。氯的存在使得Salinosporamide A对20S蛋白酶体的抑制活性远远高于其脱氯类似物SalinosporamideB(Williams et al，J.Org.Chem.2005，70，6196-6203)。Salinosporamide A对于20S蛋白酶体的抑制作用(IC₅₀为1.3nM)是Omuralide的约35倍，作为治疗固体瘤、难治性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、疟疾、阿尔茨海默病的药物已进入I期临床研究(Chauhan et al，Cancer Cell 2005，8，407-419；Williams et al，Trends in Biotechnology 2009，27，45-52)。

Moore小组系统研究了Salinosporamide A的生源合成(Beer et al，Org.Lett.2007，9，845-848；Eustaquio et al，Nature Chemical Biology 2008，4，69-74；Eustaquio et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2009，106，12295-12300；Liu et al，J.Am.Chem.Soc.2009，131，10376-10377)。其中最关键的在于：a.由氯代酶SalL通过亲核取代过程构建氯乙基；b.通过分子内Aldol反应形成C₃-C₄键，实现γ-内酰胺骨架及两个季碳中心的构筑；c.通过羧基的活化实现分子内β-内酯化。