[发明专利]抗肿瘤药物铂配合物

说明书

技术领域：

本发明涉及铂配合物的药物组合物和在制备治疗癌症的药物中的应用。

背景技术：

癌症是严重威胁人类生命和健康的恶性疾病，据世界卫生组织报告，2008年全球估计有1240万人罹患癌症，760万人死于癌症，到2010年，癌症将超越心脏病成为人类的头号杀手。迄今为止，治疗癌症的药物已达几十种，但是由于癌症发病机理复杂，能治愈癌症的药物还很罕见。因此，继续研究抗癌药物及其作用机制具有重大的现实意义和理论价值。

铂类抗癌剂是一类使用最广的抗癌药物，尤其是第一代铂类抗癌药顺铂，它对生殖系统癌症和头颈癌等非常有效，自从1978年被美国FDA批准治疗癌症以来，已使睾丸癌患者的死亡率从几乎100％降到10％以下，对早期发现的患者，治愈率可达100％，因而成为抗癌药物的杰出代表。第二代铂类抗癌药卡铂，其抗瘤谱与顺铂相似，但毒副反应较轻。第三代铂类抗癌药奥沙利铂在临床用于治疗结肠癌，其抗瘤谱有别于顺铂且与之无交叉抗药性，且毒副反应较顺铂轻。目前在临床中使用的铂类抗癌药物还有奈达铂和乐铂，另有约10种铂类化合物正处于不同阶段的临床试验中。

过去40多年铂类药物的发展成就充分证明金属化合物具有巨大的药用价值和抗癌潜力，从中可以产生用单纯有机合成手段难以得到的抗癌剂。但是，金属抗癌药物在发展过程中也遇到了一些困难和问题。以铂类抗癌药物为例，它们在临床使用中容易产生毒副作用，如神经毒性、肝毒性、肾毒性、耳毒性、骨髓毒性等，这严重制约了铂类药物的疗效和长期使用。另一方面，铂类药物容易诱发获得性抗药性。这些问题促使人们继续寻求新的铂类抗癌药物以弥补铂类药物的不足。

由于某些配体基团本身就具有一定的生物活性，许多工作者将这些基团引入铂类配合物中，期望能够得到具有更好生物活性的配合物。氨基酸是人体必需的营养物质，是构成体内蛋白、肽和某些酶的基本单元，将其引入铂抗癌配合物物中，能增强药物相容性，降低药物离去基团造成的毒副作用。Sohn等将天冬氨酸和谷氨酸的氨基用多种羰基修饰后作为螯合的离去基团，得到了系列1，2-环己二胺二价铂(II)配合物，发现这些化合物对L1210、AGS、YCC-3、MDA-MB-231、HT-29和A549有一定的细胞外毒性。Martinez等用2，3-二氨基丙酸和2，4-二氨基丁酸及其乙酯作为螯合配体，合成了顺式二氯铂(II)配合物，发现它们对HL-60和Hela具有一定的体外细胞毒活性。Galanski等以氨基酸类化合物的氨基和羧基同时螯合配位，辅以氨、乙二胺、cis-或trans-1，2-环己二胺，合成的铂(Ⅱ)配合物中仍以trans-1，2-环己二胺为配体的活性最好。

有文献指出铂类抗肿瘤药物的毒副作用和疗效降低，正是因为其与某些蛋白、肽链或酶发生了反应。选用具有类肽结构的N-羧酰化-α-氨基酸作为配体，并且将其去质子化，获得酰胺氮负离子与金属配位，表面上看构成了顺铂的类似物，但由于氮和氧的性质差异，此类配合物可能具有与顺铂不同的方面，期望在体内能够阻断金属与蛋白等的键合，在改善耐药性、水溶性、降低毒副作用方面发挥优势。另外，选用平面芳环的二胺作为配体，可通过芳环堆积插入到DNA中，使中心金属更容易接近DNA并与其碱基键合。但迄今为止有关氮羧酰化去质子氨基酸双阴离子/二胺合铂配合物的抗癌活性研究国内外尚未见报道。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类新的具有药用价值的铂配合物；

本发明目的之二是提供所述铂配合物在制备治疗癌症的药物方面的应用。

本发明的铂配合物分子结构式如下：

式中，配体L独立选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的芳香族二胺；

式中，R₁或R₂独立选自取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团

优选的，配体L独立选自芳香族二胺；

优选的，R₁或R₂独立选自环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。更优选的，R₁或R₂独立选自芳基或芳族的杂环基团。

特别优选的，本发明铂配合物化学名称和化学式是：

a：苯甲酰-L-苯丙氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(Bzphe)]·4.5H₂O；

b：苯甲酰-L-缬氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(Bzval)]；