[发明专利]2-氯-5-甲基吡啶的合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及医药和农药重要中间体2-氯-5-甲基吡啶的合成方法和生产工艺，本发明的方法是以苄胺为原料，经过与丙醛反应，再与乙酰化试剂反应，经三级蒸馏纯化后与固体光气和DMF在溶剂中生成的Vilsmerier试剂反应，然后经蒸馏得到粗品，粗品通过调整pH值，分出副产物氯苄，然后，减压蒸馏得到2-氯-5-甲基吡啶，产品纯度大于98％，总收率78％以上。本发明的特点是此合成方法反应条件温和，工艺过程简单，对环境友好，溶剂易回收套用的特点，适合应用于工业化生产。

发明背景

2-氯-5-甲基吡啶(简称CMP)是合成新烟碱类杀虫剂的重要中间体，也是生产医药工业的重要原料。近几年由于吡虫啉和啶虫脒已成为大吨位的品种，2-氯-5-甲基吡啶的重要性也日益突出，今后的生产和消费仍具有较强的走势，因此，针对2-氯-5-甲基吡啶研发具有重要的意义。

目前关于2-氯-5-甲基吡啶的合成主要有五种方法：

其一：以3-甲基吡啶为原料，经过氮氧化、氯化等反应合成，该类方法原料易得、反应步骤少、成本较低，但是该类方法路线选择性差，副产物多，产物分离纯化困难，很难得到高纯度的产品，或者纯化成本太高，收率低。(EP0393453，EP0512436)

其二：以烟酸为原料，经过氯化、还原等反应合成，此类方法，反应步骤较多，操作也较为繁琐，更因为原料烟酸短缺、烟酸国内生产产量很少，成本较高，因此很难工业化。(EP0569947)

其三：以吗啉、丙醛为原料，经过环化、脱氢、氯化等反应合成，此方法路线较长，操作也较为繁琐，环境污染严重，总体成本较高。(US4612377，US4645839)

其四：以环戊二烯、丙烯醛为原料，经过Diels-Alder反应、Michael加成等反应合成，这条路线由美国瑞利公司开发，通过直接环合得到2-氯-5-氯甲基吡啶，避免了氯化过程生成副产物；目前国内公司大多采用此路线工业化生产，但是，因为环戊二烯低沸点、低闪点、容易自燃，且容易聚合，因此该路线存在大量三废问题，及操作复杂、安全隐患等问题(US 05229519)。

其五：以苄胺、丙醛为原料，经过环化、三氯氧磷氯化等反应合成，该方法目前存在收率低，总收率68％，其中在合成2-氯-5-甲基吡啶时，存在产物与副产物氯苄及溶剂分离困难的问题，很难得到较高纯度的产品，该方法要实现工业化，需要做大量的改进。(EP 0546418，US5304651)

发明内容

本发明的目的是克服现有合成方法所存在的缺点，提供一种原料易得、操作简便、三废少、高收率的2-氯-5-甲基吡啶合成方法，该方法采用国内易得的固体光气做原料，二氯甲烷做溶剂，采用盐酸萃取分离等手段，高收率的合成较高含量的2-氯-5-甲基吡啶，所有的步骤无苛刻条件，操作简单，对环境友好，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明提供的一种2-氯-5-甲基吡啶的合成方法包括的步骤：

2-氯-5-甲基吡啶的结构式如下：

其合成步骤为：

具体操作步骤如下：

步骤一：在温度为-20～50℃的条件下，向苄胺中滴加丙醛，滴加完毕，搅拌1～2小时，然后加入溶剂和碱，分出有机层；有机层加热蒸馏带水，带水完全后，得到化合物BT01的溶液，可直接用于下步反应。

本发明所述步骤一中，加入溶剂时，考虑到BT01在碱性条件下稳定，因此，溶剂选择非质子化的碱性物质，该碱性物质包括胺类诸如：三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等叔胺类化合物；以及吡啶类化合物诸如：吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等，其中以三乙胺最佳。

本发明所述步骤一中，加入碱有利于反应进行的更完全，碱可以选择固体氢氧化钾、固体氢氧化钠、10～60％的氢氧化钾溶液、10～60％的氢氧化钠溶液，其中以固体氢氧化钾和20～60％的氢氧化钠溶液最佳。

本发明所述步骤一中，反应优选在-20～50℃的温度范围内进行，尤其是-10～30℃，特别是-5～10℃。蒸馏带水温度优选在50～120℃范围内，特别是70～90℃。

步骤二：在温度为-20～50℃的条件下，向乙酰化试剂中滴加BT01溶液，再于-20～50℃搅拌2～5小时，常压蒸馏回收大部分溶剂，再水泵减压蒸馏至釜温达到100～140℃，然后，减压精馏得到化合物BT02。