[发明专利]一种苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法。

背景技术

近年来的研究发现光学纯苯并二氢吡喃-3-胺类化合物作为DβH(dopamine-β-hydroxylase)抑制剂在治疗心血管疾病方面有着潜在的应用前景。WO9608489A1/(WO2004/033447)/(J.of Medicinal Chemistry，2006，49(3)，1191-1197)先后报道了一系列具有通式I结构化合物的合成及其药性。在其关键体合成方面WO99/59988报道了通过羧酸衍生物的拆分及Curtius重排来制备其关键母核，式II。由于采用化学拆分的方法得到手性母核，该方法成本高，经济效益低。葡萄牙的BIAL公司在WO2009/116883报道了一种其新的合成方法，以式III化合物为原料，利用不对称氢化技术，通过两步合成手性化合物II。虽然该方法合成效率高，但原料化合物III的合成较复杂且收率不高，参见文献Advanced Synthesis & Catalysis，2003，345(1+2)，230-238。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法中成本较高，操作复杂，条件苛刻，效益低等缺陷，而提供了一种苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法。本发明的制备方法原料易得，操作简单，成本低廉，易于实现工业化生产。

本发明人发现，利用一种原理易得的简单反应，可以实现苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的顺利关环，并且产率和纯度均很高。值得欣喜的是，当原料为光学活性化合物时，所述反应条件对手性中心没有任何影响，可保持高的光学活性。因此，本发明涉及一种如式II所示的苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法，其包含下列步骤：将化合物VIII进行分子内的亲核取代反应，关环得到化合物II；

其中，化合物VIII为外消旋体或光学活性化合物；当其为光学活性化合物时，*表示手性碳，即R或S构型，式II中该碳的绝对构型与式VIII一致。L为本领域亲核取代反应常规的离去基团，较佳的为F、Cl、-OTs、-OMs或-OTf，优选F；R₁、R₂、R₃和R₄独立的为H、卤素(优选F)或常用的对亲核取代反应惰性的取代基，如C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基或苯基等，但R₄不为卤素、-OTs、-OMs或-OTf。

其中，“常用的对亲核取代反应惰性的取代基”是指本领域常规的不会参与到亲核取代反应中的惰性取代基，如烷基、烷氧基或芳基等等。按照本领域常识，所述的化合物VIII和II均可以是游离碱的形式，也可以是酸式盐的形式。这种形式上的区别完全可以按照本领域常识进行操作变换。

所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在强碱的作用下，将化合物VIII进行分子内的亲核取代反应，即可。其中，所述的强碱较佳的为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，更佳的为氢化钠和/或叔丁醇钾，最佳的为氢化钠。强碱的用量较佳的为化合物VIII的摩尔量的1.2～2倍，更佳的为1.2～1.5倍。所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、二甲亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或多种。当所用强碱为氢化钠时，溶剂优选四氢呋喃和/或二甲亚砜，最佳的为二甲亚砜。溶剂与化合物VIII的体积质量比较佳的为5～15ml/g。所述的反应的温度较佳的为0～70℃，可以在0～25℃反应0.5～2小时后，升温至50～70℃继续反应。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～10小时。

当该反应结束后，可采用常规的后处理方法进行处理，较佳的后处理步骤如下：将反应液加水淬灭，萃取，即可。其中，萃取的溶剂可为乙酸乙酯。为有利于纯化和保存，反应产物可制成盐，优选盐酸盐。

本发明中，所述的化合物VIII可由下列方法制得：将化合物VII进行将羧酸酯还原为醇的反应，即可；