[发明专利]一种苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法

权利要求书

1.一种如式II所示的苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物VIII进行分子内的亲核取代反应，关环得到化合物II；

其中，化合物VIII为外消旋体或光学活性化合物，当其为光学活性化合物时，*表示手性碳，即R或S构型，式II中该碳的绝对构型与式VIII一致；L为本领域亲核取代反应常规的离去基团；R₁、R₂、R₃和R₄独立的为H、卤素或常用的对亲核取代反应惰性的取代基，如C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基或苯基，但R₄不为卤素、-OTs、-OMs或-OTf。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：L为F、Cl、-OTs、-OMs或-OTf。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的亲核取代反应包含下列步骤：溶剂中，在强碱的作用下，将化合物VIII进行分子内的亲核取代反应，即可。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的强碱为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种；强碱的用量为化合物VIII的摩尔量的1.2～2倍。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或多种。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0～70℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的强碱为氢化钠和/或叔丁醇钾；强碱的用量为化合物VIII的摩尔量的1.2～1.5倍；当强碱为氢化钠时，溶剂为四氢呋喃和/或二甲亚砜；所述的反应的温度为0～20℃反应0.5～2小时后，升温至50～70℃继续反应。

8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VIII由下列方法制得：将化合物VII进行将羧酸酯还原为醇的反应，即可；

其中，符号*、R₁、R₂、R₃、R₄和L的定义均同权利要求1或2所述；R₆为C₁～C₁₀的烷基，较佳的为C₁～C₄烷基，更佳的为C₁～C₂烷基，如甲基。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的将羧酸酯还原为醇的反应包含下列步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将化合物VII进行将羧酸酯还原为醇的反应，即可；其中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、硼烷、红铝或三乙基硼氢化锂；还原剂的用量为化合物VII的摩尔量的1～3.5倍；当用硼氢化钠做还原剂时，溶剂为甲醇和/或水；所述的反应的温度为0～60℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VII由下列方法制得：将化合物VI进行羧酸的酯化反应，即可；

其中，符号*、R₁、R₂、R₃、R₄、L和R₆的定义均同权利要求8所述。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的酯化反应包含下列步骤：溶剂中，在酰卤或无机酸的作用下，将化合物VI和醇进行酯化反应，即可；其中，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇、甲苯和乙醇中的一种或多种；所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，其用量为过量使用；所述的酰卤为二氯亚砜、草酰氯和乙酰氯中的一种或多种，当使用酰卤时，酰卤的用量为化合物VI的摩尔量的1.2～3倍；所述的无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；当使用无机酸时，无机酸的用量为化合物VI的摩尔量的10～30倍；加料的温度为0～5℃；反应的温度为室温至回流温度；反应的时间以检测反应完全为止。