[发明专利]治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂

说明书

本申请是申请日为2003年9月23日、申请号为038227088、发明名称为“治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂”的中国专利申请的分案申请。

本发明涉及包含至少一种S1P受体激动剂的药物组合和它们在治疗脱髓鞘疾病、例如多发性硬化和与之相关的疾病中的用途。

多发性硬化是免疫介导的中枢神经系统白质的疾病，其中慢性炎性脱髓鞘作用导致运动和感觉功能的进行性衰退和永久失能。临床疾病的表现通常始于成年早期，女性与男性的比例为2∶1。多发性硬化的治疗仅仅部分有效，并且在多数情况下，虽然进行抗炎和免疫抑制治疗，也仅仅是延缓疾病的进展。临床医生通常将患者分为四类疾病模式：

·复发-缓解型(RR-MS)：不连续的运动、感觉、小脑或视觉发作，其发作1-2周并且在有或没有治疗时通常1-2个月内消退。一些患者随着每次发病逐渐丧失能力，然而在复发之间保持临床上稳定。约85％患者最初经历RR形式的MS，但是10年内约半数将发生继发性进行性形式。

·继发-进行型(SP-MS)：最初为RR，之后能力丧失逐渐增加，有或没有复发。主要的不可逆失能通常在SP期间出现。

·原发-进行型(PP-MS)：从发病开始的进行性疾病过程，无任何复发或缓解，影响约15％的MS患者。

·进行-复发型(PR-MS)：从发病开始的进行性疾病，具有明显的急性复发；复发间期的特征是持续进展。

因此，需要有效治疗脱髓鞘疾病、例如多发性硬化或吉-巴综合征的药物，该治疗包括例如减轻、缓和、稳定或减缓影响机体的症状或者疾病。

现已发现：包含例如以下所定义的至少一种S1P受体激动剂和活性助剂(co-agent)的组合对脱髓鞘疾病、例如多发性硬化和与之相关的疾病具有有益效果。

根据本发明的具体发现，提供了

1.药物组合，包含：

a)S1P受体激动剂，和

b)表现出对至少一种脱髓鞘疾病症状、例如多发性硬化症状或吉-巴综合征症状具有临床活性的至少一种活性助剂。

2.1 治疗脱髓鞘疾病、例如多发性硬化或与之相关的疾病或吉-巴综合征的方法，该方法包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的S1P

受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物以及至少一种例如下文所述的活性助剂。

2.2 缓和或延缓脱髓鞘疾病、例如多发性硬化或吉-巴综合征的症状进展的方法，该方法包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物以及至少一种例如下文所述的活性助剂。

多发性硬化的早期症状是视神经炎。因此，本发明还提供了

2.3 治疗需要该治疗的对象中的视神经炎、缓和或延缓其进展的方法，该方法包括向所述对象施用治疗有效量的S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物、例如化合物A或B或其可药用盐。

3.用于任何方法2.1至2.3的如此处公开的药物组合。

4.1 用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的药物组合物，其包含S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物、例如化合物A或B以及一种或多种可药用稀释剂或载体。

4.2 用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的如下文所定义的式I至VII化合物、例如化合物A或B。

4.3 S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物、例如化合物A或B，用于制备用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的药物。

5.1 S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物、例如化合物A或B在制备用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的药物中的用途。

5.2a)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体激动剂和b)表现出对脱髓鞘疾病的至少一种症状具有临床活性的至少一种活性助剂在制备用于治疗脱髓鞘疾病、缓和或延缓其症状进展的药物组合中的用途、例如用于制备在该方法中用于分别、同时或相继使用的药物组合。

5.3 分别、同时或相继用于医学、例如用于2.1至2.3所公开的方法中的如此处公开的药物组合物。

如此处所用的术语“药物组合”指混合或联合一种以上的活性成分所得到的并包括这些活性成分的固定和非固定组合的产品。

如此处所用的术语“固定组合”指活性成分、例如S1P受体激动剂和活性助剂以单个实体或者剂型的形式同时被施用于患者。例如，固定组合可以是含有两种活性成分的胶囊。