[发明专利]注射用兰索拉唑组合物冻干粉

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种质子泵抑制剂类药物，更具体的说为一种注射用兰索拉唑组合物冻干粉。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazole)之后由武田公司开发的世界上的第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药。1992年初本品由武田制药厂和Houde公司(属Roussel Uclaf公司)在法国正式投放市场，本品属于取代苯并咪唑类的抑制胃酸分泌的药物，为一种新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶。使壁细胞的H⁺不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，左-艾(Zollinger-Ellison)综合症(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。由于上述酶在的作用类似质子泵，故兰索拉唑又被称作质子泵抑制剂。兰索拉唑及其苯丙噻唑基产物表现出较快杀菌活性，在人体胃中苯丙噻唑更易于形成。从而使兰索拉唑的杀菌作用增强。以上这些作用均有利于消化性溃疡的愈合。加上兰索拉唑在其结构中导入了氟元素，使其吸收迅速。生物利用度提高。故能较快缓解症状，加快溃疡愈合。

本发明所述的兰索拉唑(Lansoprazole)，其化学名：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。其化学结构式为：

CAS：103577-45-3；分子式：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S；分子量：369.37；呈现白色至淡黄褐色疏松块状物或粉末

兰索拉唑由于在酸性条件下不稳定，常常被制成注射用冻干制剂，来避免由于口服而在胃中被胃酸破坏分解。其制备过程中预冻降温速度，干燥阶段升温速度、时间等均对产品性能产生很大影响。

如CN200410036486中采用精氨酸为稳定剂，乳糖为赋形剂，进行冻干处理。而精氨酸在碱性条件下不稳定，容易分解，该发明采用了氢氧化钠为助溶剂，其pH范围高达11-12.5。这样该发明所制备药品势必会由于精氨酸的分解而不稳定。

在CN200410065853中采用的冻干方法为将药液冷冻至-40～-35℃，冷冻5～7h，再缓慢升温真空干燥20～30h，再升温至10℃，干燥2～4h。然而他在具体实施中又说将药液在-30～-35℃下冷冻2小时，按照速度2～4℃/小时升温，至30℃，再干燥2～4小时。

CN97199638中采用质量比为3∶1∶6的兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇制备冻干粉，但没有具体给出冻干过程。

CN200610025754将10-50份兰索拉唑、1-5份氢氧化钠、2-20份葡甲胺和20-100份甘露醇混合，脱色除菌后分装，然后-40℃冻6小时，升温至-20℃干燥8小时，升至-10℃干燥4小时，再升至0℃干燥2小时，再升至25℃干燥2小时。其过程过于复杂，工业生产较为困难，且没有给出各个阶段的升温速度等关键数据。

CN200610045935以15-30份兰索拉唑钠为主料，加入5-50份甘露醇或葡甲胺来制备兰索拉唑钠冻干粉，其详细冻干过程为：-40～-45℃预冻4～6h，再升华28～36h，每小时升温1～2℃，至35～45℃。

CN200510017379又公开了一种兰索拉唑钠盐的制备方案，其中涉及一例其冻干制剂的制备：将兰索拉唑钠盐32g，葡甲胺10g，甘露醇60g分别配制溶液，甘露醇溶液炭脱色，合并后二者溶液，再与钠盐溶液合并，膜滤，-35℃冻4小时，升温至-15℃减压干燥9小时，再升温至35℃干燥7小时(真空度13.3Pa)。

发明人经过试验发现按照现有技术制备兰索拉唑冻干粉时如果赋形剂较少，如专利CN97199638和CN200510017379中兰索拉唑和甘露醇比例均为1∶2，所制备出冻干粉针外观不饱满，甚至有塌陷情况。原因分析可能为冻干粉用量过少，导致升华过程赋形剂没有充分形成具有良好支撑作用的骨架，而导致外观不饱满。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明目的在于提供一种注射用兰索拉唑组合物冻干粉。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：