[发明专利]单取代铵基正电型-β-环糊精及其制备方法

说明书

技术领域

本发明用于外消旋体药物的手性拆分领域，特别是一种单取代铵基正电型-β-环糊精及其制备方法。

背景技术

环糊精(cyclodextrin，CD)是由α-D-吡喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键组成的环状寡聚糖。其分子呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状物，腔内部呈相对疏水性，而所有羟基则在分子外部。β-CD及其衍生物是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、疏水的特殊结构和性质。由于其特殊的空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物。单取代单正点型β-CD因具有正点中心而比环糊精具有更优良的水溶性，并且还兼备环糊精母体的优良手性选择性，从而被广泛应用于毛细管电泳对消旋体药物的手性拆分。

毛细管电泳(CE)是近年来发展最快的手性拆分方法之一。由于其采用高电场，因此分离速度要快得多，因此分离效率比液相色谱和气相色谱等技术高得多；而且CE进样少，分辨率很高，CE正是凭借这些优点被广泛用于药物的手性拆分。环糊精(CD)及其衍生物因良好的手性选择性和水溶性而被广泛用于毛细管电泳对消旋体药物的手性拆分。

带电型CD自1989年Terabe首次应用于手性毛细管电泳以来引起了研究者的广泛关注(S.Terabe，Electrokinetic chromatography：an interface between electrophoresis andchromatography，Trends Anal.Chem.1989，8，129-134)：相比电中性CD，带电型CD能够以更低的浓度实现更快速的拆分；对带相反电荷的手性药物，由于CD与药物对映体间的包结络合作用以及额外的静电作用，带电型CD具有更为优异的拆分能力(T.de Boer，R.A.de Zeeuw，G.J.de Jong，K.Ensing，Recent innovations in the use of chargedcyclodextrins in capillary electrophoresis for chiral separations in pharmaceutical analysis，Electrophoresis，2000，21，3220-3339)。不过由于CD环上在2-，3-，6-位具有三种不同的羟基，迄今报道的带电型CD衍生物大多由带电性基团随机取代羟基而获得，取代基位置及数量很难控制，因此获得的带电型CD在手性拆分中重复性难于保证，而且不同批次的CD衍生物在结构上存在差异，在实际应用中带来了诸多不便。同时对于带电型CD与带电性相反的分析物的拆分体系，其拆分机理基于包结络合作用和静电作用，CD结构的不确定性限制了对拆分过程及拆分机理的深入研究。

因此，本发明合成的单一异构体、正电型β-CD手性选择剂，克服了无规取代带电型CD在合成及应用上的重复性差的不足，继承了带电型CD在药物手性分离中的优势，开发简便合成途径并探索其在药物手性拆分中的应用将大力推动其用于理论研究与工业应用的进程。

发明内容

本发明的目的在于提供一种单取代铵基正电型-β-环糊精及其制备方法，利用甲基苯磺酰基咪唑进行CD的单取代化，将不同的胺类化合物通过亲核加成反应引入CD环上，从而获得离子液体结构型的单取代铵基正电型CD类手性拆分剂。

实现本发明目的的技术解决方案为：一种单取代铵基正点型-β-环糊精，该化合物的结构通式如下：

其中，R是氢(H)，或者是烃氧基(-C_nH_2nOCH₃)，n＝1，2，3......，或者是烷基(-C_nH_2n+1)，n＝1，2，3......，或者是氨基[-(CH₂CH₂NH)_mCH₂CH₂NH₂]，m＝1，2，3......。

一种单取代铵基正点型-β-环糊精的制备方法，包括以下步骤：

第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑反应得到对甲基苯磺酰基咪唑；

第二步，将第一步所得对甲基苯磺酰基咪唑置于溶解β-环糊精的水溶液中，搅拌均匀后加入氢氧化钠溶液，过滤加入氯化铵得到对甲基苯磺酰基-β-环糊精(Ts-CD)；

第三步，将Ts-CD加入N，N-2-甲基甲酰胺(DMF)，搅拌溶解；