[发明专利]含有硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及抗血小板药物硫酸氢氯吡格雷的晶体颗粒及其制备方法，以及含有该硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的制剂及其制备方法。

技术背景

氯吡格雷是具有下述结构的众所周知的一种血小板抑制剂。

US4847265中报道通过氯吡格雷抑制血小板的聚集，可以减少动脉栓塞的机会，有效预防和治疗动脉粥样硬化和心脏病等疾病。氯吡格雷是一种粘稠的油状物，为了更适于制剂，氯吡格雷是以成盐的形式在制剂中使用，如氯吡格雷硫酸氢盐，在中国命名为硫酸氢氯吡格雷以及氯吡格雷苯磺酸盐等。

硫酸氢氯吡格雷，具有下述结构式：

目前，制成氯吡格雷硫酸氢盐形式给药的硫酸氢氯吡格雷片在全球以商品名出售。该药每片含硫酸氢氯吡格雷98mg，折算为活性成分氯吡格雷是75mg。氯吡格雷的右旋异构体为其活性形式，具有抑制血小板聚集的作用，而氯吡格雷左旋异构体没有抑制血小板聚集的作用，甚至具有一定毒性。氯吡格雷右旋异构体不稳定，容易转化生成没有药学活性的氯吡格雷左旋异构体(即USP描述氯吡格雷片项中的杂质C：(R)-(2-氯-苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)-乙酸甲酯)，同时氯吡格雷也容易水解生成氯吡格雷酸(即USP描述氯吡格雷片项中的杂质A：(+)-(2-氯-苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)乙酸)。氯吡格雷是棕黄色粘稠液体，虽然其成盐后如硫酸氢氯吡格雷是晶体粉末，但仍然有很强的静电，这导致在固体制剂压片时很容易粘冲导致生产不能顺利进行。解决粘冲的最有效的方法就是加入润滑性好的硬脂酸镁，硬脂富马酸钠等碱性润滑剂，但在药物储存中，此类碱性润滑剂会迅速促进杂质A和杂质C的生成，尤其在高温和潮湿的环境中。此外，可以加入抗粘剂微粉硅胶或二氧化硅，但微粉硅胶和二氧化硅有很强的吸湿性，在水分存在的条件下，降解产物杂质A会大量增加。因此，对于硫酸氢氯吡格雷的制剂，同时抑制杂质A和杂质C的生成而且还要顺利实现工业化是非常困难的。

多年来不断有研究者试图解决该问题。

EP1310245公开了一种氯吡格雷硫酸氢盐片，以硬脂酸锌、硬脂酸或硬脂富马酸钠为润滑剂。

WO2007/091279A1公开了一种以山嵛酸甘油酯为润滑剂的稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂。

CN200610063151.7公开了甘油棕榈酸硬脂酸酯为润滑剂的稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂，以及加入3.3-4.8％比例的微粉硅胶和采用研磨等量递增的方法来提高制剂的可生产性。

CN200710129305.2公开了采用熔融造粒法来制备硫酸氢氯吡格雷的颗粒和制剂以提高制剂的稳定性和可生产性。

CN200810305453.X公开了用β-环糊精将硫酸氢氯吡格雷包合来提高制剂稳定性。

US2010/0086590公开了用亲水性聚合物将硫酸氢氯吡格雷包裹来提高制剂的稳定性，抑制氯吡格雷的降解，同时保证药物的溶出度。

氯吡格雷的降解杂质即氯吡格雷酸和异构体的生成与辅料的选择和制备方法密切相关。专利公开的硫酸氢氯吡格雷片的制备方法有熔融造粒法、流化床包衣制备颗粒后压片的方法，该种制备方法需要消耗大量能量，而且需要复杂的生产设备；而原料药和辅料混合后干法造粒的方法，由于硫酸氢氯吡格雷很强的静电和粘性，在压片中仍然不能避免粘冲问题。因此，对于硫酸氢氯吡格雷这种静电很强的药物，减少其静电来实现制剂的直接压片对工业化生产有重要实用价值。直接结晶得到的硫酸氢氯吡格雷原料药的中值粒径D50在50-100μm，具有很强的静电，用溶剂直接结晶的方法制备静电少、中值粒径D50大于120μm的硫酸氢氯吡格雷是不易实现的。

发明人经过广泛的实验室和工业规模的研究，发现了制备静电少而且中值粒径D50大于120μm的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的新的且有创造性的辊压制备方法，固体制剂中使用D50大于120μm的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒可以解决压片粘冲的问题，不使用抗粘剂微粉硅胶或二氧化硅，从而解决了氯吡格雷降解生成氯吡格雷酸或转化为左旋氯吡格雷的问题。用该方法制备得到的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与优选的填充剂的堆密度和粒径相差不大，该硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒可用于直接压片制备片剂，由于使用这种静电少、粒径大的硫酸氢氯吡格雷颗粒，也可以实现硬胶囊和颗粒剂的精确剂量的填充和分装。

发明目的

本发明的第一个目的是提供中值粒径D50至少是120μm的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。