[发明专利]一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗恶性肿瘤作用的化合物及其制备方法。

背景技术

癌症是人类健康的最主要杀手之一，其死亡率在我国居前位，在世界排第二位。据世界卫生组织统计，2007年全球癌症死亡人数达790万(约占所有死亡人数的13％)，肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌是每年大多数癌症死亡的罪魁祸首。近年来，由于城市空气污染、体重超重或肥胖、酒精烟草的滥用等癌症危险因素日趋严重，导致癌症的发病率逐年上升。在发展中国家，随着传染病死亡和儿童死亡率的降低，更多人民寿命的延长，癌症的负担也随之增加。药物治疗是癌症的主要治疗手段之一，抗癌药物的寻找一直是科学家们研究的热门领域。目前临床上用于抗癌的药物有数百种，有效地延长了癌症患者的生命或提高了癌症患者的生存质量，但大多数药物为细胞毒药物，选择性不高，在消灭肿瘤细胞的同时对正常细胞也有严重损伤，引起强烈的毒副反应，并且存在耐药性问题。另外，现有化学药物对多数实体瘤的治疗效果并不理想。因此，寻找新型抗癌药物任重而道远。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了以一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物及其盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，公开了一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物及其盐的制备方法。

本发明还有一个目的在于，公开了一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物及其药用盐，作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌药物方面的用途。

本发明具体涉及通式I结构的化合物及其盐：

其中：

R为(a)含氮的六元杂环；

(b)苯并含氮的六元杂环。

本发明所述的含氮六元杂环和苯并含氮的六元杂环具体代表吡啶，喹啉等。

本发明涉及的具有式I结构的化合物，其中部分化合物为：

I-15-(吡啶-2-基-甲基)-5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮；

I-25-(喹啉-2-基-甲基)-5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮。

本发明中的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸所成的盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐等等。

式I化合物的制备路线：

其中X为溴或氯。

5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮与溴甲基或氯甲基取代的含氮六元杂环或苯并含氮六元杂环在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯等溶剂中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，-10℃～105℃反应制得式I化合物。

将反应制得各种中间体或所得产物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸的溶液，制成药学上可接受的盐。

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚溶液至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸溶液至pH＝3，制成硫酸盐，等等。

此类化合物对于治疗人类恶性肿瘤是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。