[发明专利]一种抗病毒化合物中间体1-酰基-吡唑-3-羧酸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的化学合成方法，特别是具有抗病毒化合物的中间体的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

作为抗病毒药物的核苷类化合物一般都以嘌呤，鸟嘌呤，嘧啶以及其类似物等为碱基，他们作为抗病毒药物常常在最初的使用阶段有较好的抗病毒效果，但随着用药时间的增加，会产生不同程度的耐药性，或停药后出现病情的反弹。

发明内容

本发明的目的是提供可作为抗病毒药物或农药合成、具有好的抗耐药性的一种中间体化合物——1-酰基-吡唑-3-羧酸。

本发明所述1-酰基-吡唑-3-羧酸的分子结构式为：

式中，R为：C1-C20的直链或支链或环状的饱和或不饱和烃基；或者C1-C20的直链或支链或环状的饱和或不饱和烃氧基。

本发明所述化合物可作为抗乙肝病毒药物和抗病毒农药生产的中间体，例如，它是烟酸受体GPR109a的高亲合力的激动剂(Skinner，P.J；BMCL；17(20)；5620；2007)，另外对DNA片段具有特殊的结合能力(Laemmli，Ulrich；US2002169296；07/11/2001)。由于R基团的多种选择，在组合化学中本发明化合物可用来引入多样性；由于杂环的取代具有加速药物分子新陈代谢作用，在药物化学中本发明化合物可用来进行构效关系的研究。本发明产品与其他核苷类化合物一样具有特异性的结合NDA和RNA的能力，并且具有更好的伪饰性，能够阻断RNA聚合酶的活性，对于病毒的复制有很好的阻断作用，同时具有好的抗耐药性，利于长期使用。

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。

先将吡唑-3-羧酸叔丁酯与酰化试剂和碱反应，生成1-酰化衍生物，再将1-酰化衍生物在酸作用下脱去叔丁基，得到1-酰基-吡唑-3-羧酸。

具体操作步骤是：

1)将吡唑-3-羧酸叔丁酯溶于溶剂，加入含氮的有机碱、酰化试剂和催化剂N，N-二甲基吡啶，在0℃至溶剂沸点的温度条件下，发生1-N-酰化反应生成1-酰化衍生物；

2)在0℃至溶剂沸点温度的条件下，将1-酰化衍生物与酸发生脱保护反应，生成1-酰基-吡唑-3-羧酸；

3)将步骤2)反应液的pH调整至2-4，取有机相，依次经水和盐水洗涤，再经干燥、过滤，得到1-酰基-吡唑-3-羧酸。

以上的1-酰化衍生物粗产品可以直接进行后续的脱保护反应，也可将1-酰化衍生物粗品洗涤后，经过干燥、过滤，得到1-酰化衍生物纯品，再将1-酰化衍生物纯品与酸发生脱保护反应。

以上所述酰化试剂为酰氯RCOCl或氯甲酸酯RCOCl；所述酰氯RCOCl中的R基团为C1-C20的直链或支链或环状的饱和或不饱和烃基；所述氯甲酸酯RCOCl中的R基团为C1-C20的直链或支链或环状的饱和或不饱和烃氧基。

含氮的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)中的任一种。

溶解吡唑-3-羧酸叔丁酯的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种；优选二氯甲烷。

酸为1～12M盐酸、0.5～6M硫酸或体积百分数为50～100％的三氟乙酸水溶液中的任一种。

1-酰基-吡唑-3-羧酸的母体吡唑-3-羧酸可看作一种氨基酸，但由于其芳香性，1-位N的碱性和亲核性弱于普通的胺基。由于吡唑-3-羧酸的上述特殊性，以及分子中游离羧基的存在，吡唑-3-羧酸直接酰化无法得到1-酰基-吡唑-3-羧酸。例如，按照公知技术保护氨基酸的方法，吡唑-3-羧酸在碱存在下用二叔丁基二碳酸酯处理，只能回收原料，检测不到1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸的生成。

通过研究，发现一种1-酰化-吡唑-3-羧酸酯的正交脱保护方法。

步骤1)中吡唑-3-羧酸叔丁酯与酰化试剂的投料摩尔比为1∶1～1.5，吡唑-3-羧酸叔丁酯与含氮的有机碱的投料摩尔比为1∶1.2～2。

步骤2)中1-酰化衍生物与酸的投料摩尔比为1∶1.5～10。

羧基由叔丁基保护的吡唑-3-羧酸酯酰化生成的1-酰化衍生物可在酸性条件下高选择性脱去叔丁基，也得到游离羧酸——1-酰基-吡唑-3-羧酸，即本发明的制备方法。该方法适用的R基团范围包括：C1-C20的直链或支链或环状的饱和或不饱和烃基；以及C1-C20的直链或支链或环状的饱和或不饱和烃氧基，但不包括叔丁氧基等酸性敏感的基团。