[发明专利]一种1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，确切地说公开了一种1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷的制备方法。

背景技术

目前市场上各种新型药物层出不穷，特别是抗肿瘤、抗感染药物及农药合成，大都需要一种医药中间体——1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷，从现有文献资料反映，1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷对抗肿瘤、抗感染等药物及农药合成起到极其重要的作用，不仅提高合成物的质量，而且由于它的稳定性，延长了合成物的有效期限。但是由于其合成工艺复杂、成本较高，因此通过传统工艺生产，很难满足市场需求。

发明内容

一种1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷的制备方法，就是为解决上述问题而公开的一种较简单的两步操作法。其制作工艺：

A、组分：甘氨酸乙酯盐酸盐、甲醇、氢氧化钠、丙烯腈、(BOC)2O、乙酸乙酯、无水硫酸镁、石油醚PE、冰醋酸；

B、操作步骤：

Mr     139.5       53

摩尔数 1.2mol      1.5mol

质量   168g        80g

1)168克(1.2mol)甘氨酸乙酯盐酸盐和600mL甲醇投入2000mL三口烧瓶中，机械搅拌、溶清。加NaOH固体48g(1.2mol)分四次加入，冰水浴，呈浆白状。油浴下加热至70℃，滴加丙烯腈80g(ρ＝0.805，100mL)，滴加完毕回流反应，点板跟踪反应进程，PE∶EA＝1∶5。大约4小时。

2)反应完毕后，冷却至室温，加218g(BOC)2O(1.0mol)，分6次1～2小时内加完，室温反应，呈白色悬浊液。点板判断反应进程(大约反应4小时以上)。反应完毕后，抽滤，滤饼用60mL甲醇洗涤两次，合并滤液、旋蒸除去甲醇，加入400mL乙酸乙酯提取，用200mL×3次水洗，EA层无水硫酸镁40g干燥，静置。EA层抽滤、旋蒸出去溶剂EA，得到淡黄色油状液体I，称重268g；

3)五元环合环反应

Mr       256         24                 224

摩尔数   1.05        1.26

质量     268g(I)     30.2g(70％含量，实取43g)

原料摩尔比1∶1.2

将43g NaH(70％)和700mL干燥过的甲苯加入2000mL三口烧瓶中，电动搅拌，加热回流110℃左右，回流后开始滴加原料I，50min左右滴完。大概反应3小时，固化严重，已无法正常搅动，冷却后，加纯水适量使固状物溶清，抽滤，合并滤液，于分液漏斗静置分层，上层为甲苯层(微黄透明)，下层水层。分出水层，甲苯适量反萃取一次，后分出水层，再用适量的石油醚PE(250mL×2)反萃取两次，水层呈棕红透明状，水层用冰醋酸调节pH～6左右，搅拌，有大量白色浊状物出现，静置析出固体，抽滤，滤饼少量水洗2次，真空干燥，得纯白色固体190g。

该发明不仅操作简便、成本较低、且对生产工艺没有过高要求，适合规模化、程序化生产。

附图说明

参见附图，图1是本发明的分子结构图；

图2是本发明的化学反应式；

图3是本发明的五元环合环反应式；

具体实施方式

下面结合附图及具体实施方式对本发明的技术特征作进一步说明。

参见图2，是本发明的化学反应式，其步骤为：

1)168克甘氨酸乙酯盐酸盐和600mL甲醇投入2000mL三口烧瓶中，机械搅拌、溶清。加NaOH固体48g分四次加入，冰水浴，呈浆白状。油浴下加热至70℃，滴加丙烯腈80g，滴加完毕，回流反应，点板跟踪反应进程，PE∶EA＝1∶5。时间大约4小时。

2)反应完毕后冷却至室温，加218g(BOC)2O(1.0mol)，分6次1～2小时内加完，室温反应，呈白色悬浊液。点板判断反应进程。反应完毕后，抽滤，滤饼用60mL甲醇洗涤两次，合并滤液、旋蒸除去甲醇，加入400mL乙酸乙酯提取，用200mL×3次水洗，EA层无水硫酸镁40g干燥，静置。EA层抽滤、旋蒸出去溶剂EA，得到淡黄色油状液体I，称重268g。

其反应过程为：

3)五元环合环反应