[发明专利]一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，涉及一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法。

背景技术

2型囊泡单胺转运体是位于神经元胞质内囊泡膜上的一种膜蛋白，在单胺类递质的重摄取过程中起了关键作用。因此以2型囊泡单胺转运体作为靶标进行放射性核素显像研究，可以反映神经系统内单胺类递质的变化。到目前为止，国内外已经研制了一系列2型囊泡单胺转运体显像剂，它们基本都是二氢丁苯那嗪(DTBZ)的衍射物。(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪((±)-9-O-DM-α-DTBZ)是合成2型囊泡单胺转运体显像剂如¹¹C-DTBZ和¹⁸F-FP-DTBZ的重要中间体化合物。其中¹¹C-DTBZ的研究在国内外已经比较成熟，临床上可对帕金森病、路易氏体痴呆、老年痴呆等神经系统疾病进行早期诊断、分级、鉴别诊断、疗效检测、药物作用体制研究；¹⁸F-FP-DTBZ与2型囊泡单胺转运体具有良好的亲和力，在鼠和猴的脑显像研究中，已经被证实是一种优良的2型囊泡单胺转运体显像剂，国外已经开始进行临床研究。

目前已报道的(±)-9-O-DM-α-DTBZ合成方法为：1997年美国人M.R.Kilbourn(Chirality，1997，9：59-62)将氢化钠和六甲基磷酰三胺添加到干燥的二甲苯中，搅拌，65℃滴加N-甲基苯胺。15min后，滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液65℃继续搅拌48h。然后用5％HCl溶液水解反应液，水解后用乙醚萃取几次混合液，除去未反应的原料。得到的水相经玻璃粉过滤，然后向澄清的棕色滤液中滴加浓HCl，析出固体。析出固体溶解在甲醇/氨水中，得游离碱形式的粗产物。粗品用少量甲醇重结晶几次得(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪纯品，收率30％。其合成路线如图1所示，在实际操作的过程中，现有技术的合成方法不仅转化率低、收率低，而且重复性差，无法得以广泛工业应用。

发明内容

本发明的目的在于，针对上述问题，提出一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，以实现制备成本低、重现性高、收率高的优点。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其合成步骤如下：

1)在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至90～100℃后滴加N-甲基苯胺，搅拌15～20min；

2)在步骤1)的反应混合液中滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液在90～100℃条件下继续搅拌48～50h；

3)在步骤2)的反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经盐酸水溶液中和至pH值为7～9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固体；

4)将步骤3)中的浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪。

进一步地，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1∶7～8。

进一步地，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1∶2～3。

进一步地，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩尔用量比为1∶2～3。

进一步地，所述柱层析技术纯化步骤如下：称取硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪。

进一步地，所述硅胶按质量比为(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗品∶硅胶＝1∶50～60的量添加。

进一步地，所述展开剂的组分及体积比为：CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶4～5。

实验：

将氢化钠和六甲基磷酰三胺添加到干燥的二甲苯中，搅拌，95℃滴加N-甲基苯胺。15min后，滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液95℃继续搅拌48h。反应液冷却至室温后，慢慢添加20％氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经6mol/L盐酸水溶液中和至pH值为7-9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到粗产物。粗品纯化采用硅胶柱层析，洗脱剂为CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶4，得(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪固体，收率70.5％。

有益效果：