[发明专利]L-DOPA改性复合药物缓释支架涂层及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种涂层材料和制备工艺，具体涉及一种L-DOPA改性有机-无机复合药物缓释支架涂层及其制备方法。

背景技术

自1987年Sigwart等人第一次成功引入支架后，术后辅助植入支架成为最有效的介入治疗方法之一。但治疗过程中的球囊扩张或支架本身的植入所造成的创伤将引起人体的自我修复而产生一系列反应导致支架内再狭窄的发生。治疗支架内再狭窄里程碑式的进步就是药物洗脱支架（DrugElutingStents,DESs）的使用。DESs利用支架装载药物并将其定点释放到狭窄部位，在提高药效的同时最大程度地降低药物对正常器官的毒副作用。自2002年在欧洲面世后，DESs已极大改进了心血管介入术。目前DESs存在的主要问题是：第一，装载的药物量不足达不到治疗效果；第二，药物释放动力学不佳，最常出现的为爆释；第三，药物变性。因此，探索能够有效装载药物并实现其程控释放的药物载体和涂层成为DESs领域研究的热点。

316L不锈钢是临床上大量应用的金属药物洗脱支架材料之一，通过对其表面改性和药物装载可以改善其生物和血液相容性，降低再狭窄的发生率。常用的药物装载涂层有高分子,如聚对二甲苯、聚乳酸聚乙醇酸共聚物及透明质酸等，但临床应用表明，使用高分子的一个负面效应就是引发炎症反应导致后期血栓的形成。SiO₂具有良好的生物相容性，SiO₂微球已被广泛的用作药物的靶向载体，但作为金属支架的涂层材料除了要有一定的厚度以装载足够的药物外，在支架收缩膨胀的过程中还要求涂层保持完整性，但SiO₂本身的脆性限制了其在药物洗脱支架领域的应用。

聚乙二醇PEG因其链段的无毒性、亲水性和柔顺性,被认为是排斥非特异性蛋白质最有效的聚合物之一，用作支架涂层材料时，可以降低血栓的形成。与SiO₂形成复合涂层后有助于改善原无机涂层的本征脆性，提高其力学性能，但PEG是一种不粘聚合物，与金属基体的粘结性差。最近的仿生学研究发现,在水溶液条件下,左旋多巴及其儿茶酚衍生物能自发聚合,形成强力附着于金属、高分子及无机材料表面的复合层,这一现象为固体表面改性特别是为固定不粘聚合体PEG提供了一条新的途径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种L-DOPA改性有机-无机复合药物缓释支架涂层及其制备方法，在保证与金属支架间良好结合的同时，能够实现负载药物的缓慢释放，有效避免爆释现象。

本发明的目的是这样实现的：

本发明的L-DOPA改性有机-无机复合药物缓释支架涂层，所述涂层由药物与聚合物组成；所述涂层的材料为L-DOPA改性的无机SiO₂与高分子聚合物复合的涂层材料。

所述高分子聚合物为聚乙二醇PEG，其分子量为6000-30000。

本发明对金属裸支架进行表面预处理，达到清洁的目的，同时使金属表面带上大量羧基和羟基等活性集团，由SiO₂的先驱液正硅酸四乙酯（TEOS）水解、缩聚并与PEG和药物共混制备涂层溶液，并加入L-DOPA作为涂层改性剂，提拉法制备涂层。

本发明的制备方法包括如下步骤：

1、SiO₂先驱液的配制：TEOS水解、缩聚在乙醇和去离子水的混合溶液中进行，TEOS、乙醇、去离子水的摩尔数比为1:2-10:2-10；水解在在酸性环境下进行，逐滴加入无机酸，如盐酸、硝酸、草酸或醋酸，调节pH值为2-4，搅拌0.5-5小时；之后，缩聚在碱性环境下进行，逐滴加入有机碱，调节pH值为7-9；

2、涂层溶液的配制：在以上制备的SiO₂先驱液中加入分子量在6000-30000的PEG，无机SiO₂与高分子PEG的质量比为1-99：1；同时加入药物，药物装载量为SiO₂-PEG重量的0.01-10%；并加入涂层改性剂左旋多巴（L-DOPA），其与PEG-SiO₂的质量比为0.5-5%，搅拌0.5-5小时；

3、金属裸支架的表面预处理：将金属裸支架放入异丙醇溶液中超声清洗1-5h，取出用大量蒸馏水冲洗，干燥后放入20NNaOH水溶液70-90℃水浴加热0.5-5h，取出用大量蒸馏水冲洗表面；

4、涂层的制备：采用提拉法制备涂层，涂层厚度为0.1-50微米。