[发明专利]一种2-芳基-戊-4-炔酸酯类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种2-芳基-戊-4-炔酸酯类化合物的制备方法。

发明背景

Pralatrexate(PDX)是由美国Allos Therapeutics公司开发的抗代谢抗肿瘤药，属于二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，用于治疗NSCLC、间皮瘤和非霍奇金淋巴瘤，其注射液已于2009年9月获FDA批准在美国上市用于治疗T细胞淋巴瘤。该药通过与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而干扰DNA、RNA以及蛋白质的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。

Pralatrexate(PDX)的化学名为N-(4-{1-[(2，4-二氨基喋啶-6-基)甲基]-3-丁炔-1-基}苯甲酰基)-L-谷氨酸，分子式为C₂₃H₂₃N₇O₅，分子量为477，其化学结构式见下式：

Sirotnak，Frank M.，DeGraw，Joseph I.等人在WO9802163A1专利中公开了化合物PDX的一种制备方法，其中，制备PDX的关键中间体是α-炔丙基高对苯二甲酸二甲酯，在该方法中中间体α-炔丙基高对苯二甲酸二甲酯由高对苯二甲酸二甲酯与溴丙炔在氢化钠存在下反应得到的。反应式如下：

该制备方法存在以下缺陷：①所用的起始原料高对苯二甲酸二甲酯难以得到；②反应易产生副产物α-二炔丙基高对苯二甲酸二甲酯，该副产物在以后的反应中难以分离，HPLC显示目标产物α-炔丙基高对苯二甲酸二甲酯与副产物α-二炔丙基高对苯二甲酸二甲酯的质量比例为约3∶1，即可以认为产物纯度约为75％；③反应条件苛刻，反应需要无水操作，且需要用到危险性大的试剂氢化钠，不适合于规模化工业生产。

本发明是就PDX制备所需要的关键中间体开展的技术研发。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种反应条件温和，原材料易得，成本低，工艺操作简便，适合于工业化生产的2-芳基-戊-4-炔酸酯类化合物的新的制备方法。

本发明的2-芳基-戊-4-炔酸酯类化合物，具有式I的结构式：

其中R选自未取代的C_1-6烷基、被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基；其中取代基选自羟基、C_1-6烷氧基、苯基或苯基C_1-3烷氧基。优选R选自C_2-5烷基。

最优选的，式I化合物为下列之一：

2-[(4-甲氧基羰基)苯基]-戊-4-炔酸甲酯；

2-[(4-乙氧基羰基)苯基]-戊-4-炔酸乙酯；

2-[(4-异丙基氧基羰基)苯基]-戊-4-炔酸异丙酯；

2-[(4-正丁基氧基羰基)苯基]-戊-4-炔酸丁酯。

本发明的技术方案如下：

一种式I化合物的制备方法，包括步骤如下：

(a)将化合物IV和3-卤代丙炔溶于惰性溶剂中，在碱的作用下反应得到化合物III；

(b)将化合物III溶于极性溶剂中，在无机碱作用下反应得到化合物II；

(c)将化合物II溶于极性溶剂中，在催化剂作用下反应得到化合物I，或者，

将化合物II与ROH或RX溶于惰性溶剂中，在碱的作用下反应得到化合物I；

其中R₁、R₂和R₃可独立的选自CN或COOR₄，其中R₄选自未取代的C_1-6烷基或被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，优选C_2-5烷基。其中取代基选自羟基，C_1-6烷氧基，苯基，苯基C_1-3烷氧基；

其中X选自Cl、Br和I；优选Br；

其中R选自未取代的C_1-6烷基、被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，其中取代基选自羟基，C_1-6烷氧基，苯基，苯基C_1-3烷氧基。R优选C_2-5烷基。

所述的制备方法中，步骤(a)化合物IV与3-卤代丙炔的摩尔比为1∶1～1∶3，其中优选的摩尔比1∶1.1～1∶1.5。