[发明专利]1,4-二氢噻吩并[3’,2’:5,6]噻喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及1，4-二氢噻吩并[3’，2’：5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述化合物的制备方法和包含它们的药学上可接受的组合物及其在治疗疾病中的应用。

背景技术

已知雌激素为女性性激素。然而，最近有许多关于雌激素在器官中的组织特异性的报道，所述性质传统上不被认为是雌激素-敏感的或雌激素-反应的。在绝经期雌激素的分泌显著地下降。雌激素的减少可诱发血管舒缩系统、泌尿生殖系统、心血管系统、骨骼系统和中枢神经系统疾病的短期和长期症状：例如热潮红、泌尿生殖器萎缩、心血管疾病危险性增加、骨质疏松症、认知减退和心理缺陷，包括认知障碍和早老性痴呆危险性的增加。

激素替代疗法(HRT)更准确地讲是雌激素替代疗法(ERT)，通常指定用来解决与绝经相关的医学问题，同时也有助于以预防性和治疗性方式阻止骨质疏松症和原发性心血管并发症(例如冠状动脉疾病)的发生。因此，HRT被认为是一种用于延长绝经后妇女的平均寿命和提高生活质量的药物疗法。

ERT有效地缓解了更年期症状和泌尿生殖器症状，已经表明在预防和治疗绝经后妇女心脏方面有一定益处。然而，也有与降低病人顺应性的ERT相关的副作用。静脉血栓栓塞、胆囊疾病、月经恢复、乳房痛以及可能增加发生子宫癌和/或乳腺癌的危险性是与ERT相关的风险。进行ERT的妇女中有高达30％没有完成所述疗法，并且ERT的中止率介于38％和70％之间，其中中止最重要的原因是对安全性担忧和副作用。

雷洛昔芬即非类固醇苯并噻吩类正在美国和欧洲市场上销售，用于预防和治疗骨质疏松症。已经表明，雷洛昔芬减少骨丢失，并防止骨折，不负面的刺激子宫内膜和乳腺组织，只是雷洛昔芬比ERT在抵抗骨丢失方面稍微逊色。雷洛昔芬是独特的，并且与ERT有显著性差异，因为它不刺激子宫内膜，因而具有预防乳腺癌的潜力。也证明，雷洛昔芬对心血管危险性因素有有益的雌激素激动剂作用，更准确的讲，通过快速和持续减少用雷洛昔芬治疗的病人体内的总脂蛋白胆固醇水平和低密度脂蛋白胆固醇水平而具有有益的雌激素激动剂作用。另外，已经表明，雷洛昔芬降低高半胱氨酸即动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的独立危险因子的血浆浓度。

然而，据报道，雷洛昔芬加速与绝经相关的症状例如热潮红和阴道干燥，并且不改善老年患者的认知功能。据报道，摄取雷洛昔芬的患者与安慰剂或ERT使用者相比，热潮红发生率较高，比安慰剂使用者的腿部痛性痉挛更高，虽然接受ERT的妇女比雷洛昔芬或安慰剂使用者的阴道出血和乳房不适的发生率更高。

再者，雷洛昔芬和任何其它当前可利用的选择性雌激素受体调节剂都不能提供当前可利用的ERT的所有益处，例如控制绝经后综合症和预防早老性痴呆，而不引起子宫内膜癌和乳腺癌和出血危险性增加等不良副作用。因此，需要这样一种化合物：它们是选择性雌激素受体调节剂，并且提供ERT的所有益处，同时也解决与绝经相关系统性雌激素减少相关的血管舒缩、泌尿生殖器和认知障碍或病症。

发明内容

本发明涉及通式I表示的1，4-二氢噻吩并[3’，2’：5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或前药，用来治疗和/或预防与雌激素缺乏相关的疾病。

式中，R₁可以独立的选自OCH₃或者取代或未取代的胺基；

R₂可以独立的选自H或者乙酰基。

本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的所述的通式I化合物或其非毒性的药学上可接受的盐及其药学上配伍可接受的载体，或其立体异构体和前药，及其药学上配伍可接受的载体或稀释剂。

本发明的又一方面，提供了治疗有一种或多种雌激素受体介导的疾病的患者的方法，所述方法包括给予所属患者治疗有效量的任一上述化合物或药用组合物。

本发明的又一方面，是提供一种避孕方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的一种式(I)化合物以及孕激素或孕激素拮抗剂的联合方法。

本发明的又一方面，是本文描述的任一化合物在制备用于治疗有需要的患者以下疾病以及避孕的药物中的用途：(a)热潮红、(b)阴道干燥、(c)骨量减少、(d)骨质疏松症、(e)高血脂症、(f)认知功能丧失、(g)变性性脑病、(h)心血管疾病、(i)脑血管疾病、(j)乳腺癌、(k)子宫内膜癌、(l)子宫颈癌、(m)前列腺癌、(n)良性前列腺增生、(o)子宫内膜异位、(p)子宫肌瘤、(q)骨关节炎。

通式(I)中具体化合物：