[发明专利]顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基酸衍生物的合成方法，尤其涉及一种3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，制得的产物纯度达到光学异构纯。

背景技术

3-苯基取代脯氨酸是一类非天然的α-氨基酸，是多个活性药物分子的核心片段。顺式3-苯基取代脯氨酸属于构象约束的α-氨基酸，具有多种生理活性，而光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸衍生物已经成为药物化学研究的热点。例如：化合物作为黑素细胞皮质激素-4受体(MC4R)，其抑制剂具有减轻体重和减少食物摄入的功效，可用于治疗癌症恶化等病症。近期研究表明其抑制剂还具有治疗焦虑和抑郁的功效(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，1931)。

3-苯基取代脯氨酸的结构中有两个手性中心，共有四种立体异构体存在。近年来，随着对其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，化学家对3-苯基取代脯氨酸的合成越来越感兴趣，尤其是光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸的立体选择性合成方法，更成为研究的热点领域。

John Y.Chung等(J.Org.Chem.，1990，55，270)中报道了一种光学异构的3-苯基取代脯氨酸的合成方法如下：

该方法先获得产物1-5顺式∶反式为4∶1的混合物，再使用手性辅基诱导的方法获得光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸。此方法路线长，立体选择性差，造成总产率低下，且需要使用化学计量的手性辅基，不利于大规模制备。

JoeA.Tran等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，1931)报道了一条类似的合成路线，不同之处在于把顺式和反式异构体从混合物中先分离出来，再以Evans试剂作为手性配体分离出光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸，但是该方法同样不利于大规模制备。

Celine F.Robin等(Tetra.，2002，58，10475)报道了一个使用手性原料合成光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸的方法，具体如下：

但该路线的原料不易获得，且路线中使用了多种危险的试剂，如：氢化锂铝、重氮甲烷和氢化钠等，不利于大规模地、安全地制备。

Hiroaki Gotoh的(Org.Lett.，2009，11，4056)报道了一条立体选择性合成光学异构纯3-苯基取代脯氨酸的路线，具体如下：

该路线以肉桂醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化剂，通过不对称Michael加成反应合成出3-4和3-4’，经后处理可获得3-4和3-4’比例为89∶11的的混合物，再经氢化和保护反应得到化合物3-5，通过氧化反应得到光学异构纯的N-Boc-3-苯基取代脯氨酸。

该路线是迄今为止，较有工业化应用前景的路线，步骤较短，各步反应均容易放大。但该路线也存在一些不足，如：1.3-4和3-4’需要通过柱层析进行分离，不利于大规模操作；2.催化氢化在室温常压下进行氢化反应，反应转化率低，反应时间长；3.中间体3-5需要通过柱层析进行分离，不利于大规模操作；4.从3-5先氧化到醛3-6，再氧化到羧酸3-7，增加了反应步骤，降低了反应产率，不利于大规模的制备。

综上所述，近年来虽然已经有很多关于光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸的合成报道，但都存在难以工业化的不利因素。

发明内容

本发明的目的是提供一种顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，适应于工业化合成光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物。

本发明以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化剂，依次经过不对称Michael加成反应、氢化反应、Boc保护反应、氧化和脱Boc保护基等反应步骤后制得光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物。

本发明的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，其合成路线如下：

本发明取代的苯丙烯醛结构如下：

其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于氢、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。优选的，酯基选自于碳原子数为C2-C20的直连或支链酯基，更优选的，酯基选自于甲酯基，乙酯基或叔丁酯基。

本发明顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物结构如下：

R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于氢、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。