[发明专利]4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及如通式I所示的具有免疫调节活性的新型4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物、其立体异构体、其药用盐和其溶剂化物，它们的制备方法，以及它们在预防和/或治疗免疫功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，以及器官移植和过敏性疾病中的应用，或作为工具药用于研究免疫系统功能或其功能紊乱相关的疾病的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。

背景技术

自身免疫性疾病是严重危害人类健康的重大疾病，是常见的多发性慢性病。慢性肾炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎及胰岛素依赖型糖尿病等均属于自身免疫性疾病，一般认为其发病机理与机体的免疫功能紊乱有关，目前临床上通常采用激素类药物(如可的松和皮质酮等)与免疫抑制药物(如环胞菌素A、环磷酰胺和FK506等)来缓解病情。为了控制病情的发展，病人往往需要长期甚至终生服用上述药物。但是激素类药物和免疫抑制药物的长期应用易导致免疫功能低下，出现诸如柯兴氏综合征，甚至发生严重的感染和肿瘤等副作用。因此，自身免疫性疾病目前尚缺乏有效的预防和/或治疗手段。

现代免疫学认为，自身免疫性疾病的发生并不是由于免疫能力过强，而是由于免疫系统功能紊乱所引起，且常伴随着免疫缺陷的产生。自身免疫性疾病可能因免疫缺陷经多种途径引发，其中因免疫缺陷不能及时有效清除抗原或病原体而引起持续感染是最主要的原因；而且多种免疫缺陷直接与自身免疫疾病相关。因此，用免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病只是治标不治本，长期应用反而会出现严重副作用；只有应用免疫调节剂将失衡免疫系统功能调节至正常，才是对自身免疫性疾病标本兼治的有效方法。

目前已报道的小分子非肽类免疫调节剂包括核苷类似物(如咪喹莫特等)、沙利度胺类似物、4-羟基-2-氧代喹啉-3-酰胺(如Linomide，FR137316和ABR-215062)，及其它酰胺类化合物如来米氟特和阿克他利等[贺俊峰，恽榴红.中国新药杂志，2005，14(5)：547-50]。中国专利申请200510063145.7中首次公开了4-羟基喹啉-3-酰胺如N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-羟基-7-甲氧基(H-1521)具有显著的免疫调节作用[另见He J-F，Yun L-H，Yang，R-F，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(12)：2980-5]，但尚未有产品用于临床。

发明内容

本发明的目的在于寻找并开发可用于预防和/或治疗免疫功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等中的一种或多种，和/或器官移植和过敏性疾病/或，和/或毒副作用较低的有效药物。

本发明人令人意外地发现一类4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物，在其中的酰胺氮原子上引入含氧基团时，也具有免疫调节作用，和/或具有更佳的生物活性和/或较低的毒副作用。本发明基于上述发现得以完成。

发明概述

本发明第一方面提供以下式I化合物

或其衍生物、异构体、消旋体、光学异构体、药用盐、或溶剂化物，其中：

L表示CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂(R₃＝H时)，或CH₂CH、CHCH₂、

CHCH₂CH₂、CH₂CHCH₂、CH₂CH₂CH；