[发明专利]制备(3R,4R,5S)-4,5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备方法。 

背景技术

(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯是合成磷酸奥司他韦的一个关键中间体。磷酸奥司他韦是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。磷酸奥司他韦的结构式如下： 

磷酸奥司他韦于1996年问世，由吉尔利德公司进行临床开发，罗氏制药公司受让后共同开发经营(商品名：Tamiflu)。1999年，奥司他韦在瑞典首先上市，用于治疗无并发症的A型和B型流感病毒感染。2005年，FDA同意其作为儿童预防流感用药，现已是流感预防储备库的重要品种。 

目前合成(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(以下简称环氧物)的方法主要是M.Federspiel等在OrganicProcess Research & Development，1999，3(4)，266-274报道的方法，合成路线如下： 

在上述路线中最后一步的消除反应中所用的碱，目前国内外文献报道均是使用碳酸氢钠，本发明人在研究过程中发现用碳酸氢钠、碳酸氢钾等类似的碱进行这步消除反应时会容易造成部分环氧物产品开环，生成苯环杂质(结构式如下)，而且HPLC分析这个杂质的量高达15％。如果能避免这个杂质的产生将大大提高环氧物的收率。 

(II)苯环杂质 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于公开一种制备(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的方法，以克服上述不足之处。 

本发明的制备(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的方法，包括如下步骤： 

(a)用醇类溶剂将(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯溶解，氨水作用下进行消除反应； 

(b)从反应液中收集得到(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯。 

(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯可参考Organic Process Research & Development，1999，3(4)，266-274和CN101351438合成得到。 

在一优选的实施方式中，所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇或异丙醇。更优选地，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。 

在一优选的实施方式中，氨水为市售的25％～28％浓度的氨水。 

在一优选的实施方式中，所述反应温度为40～100℃，更优选为50～70℃。 

在一优选的实施方式中，所述反应时间为0.5～2小时。 

在一优选的实施方式中，所述氨水的用量为0.5～1.5毫升体积/克重量的(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯。 

在一优选的实施方式中，步骤(a)具体描述为：室温下用乙醇溶解(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯，以0.5～1.5毫升体积/克重量的(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯的量加入25重量％～28重量％浓度的氨水，升温至50～70℃继续反应0.5～2小时。 

本发明方法可以避免产生式(II)所示的苯环杂质，得到环氧物的总收率因此可提高到90％以上，得到的产品纯度在99.5％以上，原料成本因此大幅度下降，适合工业化大生产。 

具体实施方式

在本说明书中，除非有其他说明，各个优选技术方案和更优选技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技术方案。为了简要目的，申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述，然而，所有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认为以明确的方式书面记载于本说明书中。