[发明专利]2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-双(取代苯甲酸酯基)胞嘧啶及其精制方法

说明书

相关申请

本申请是申请号为200610165887.5、申请日为2006年12月14日、发明名称为“2’，2’-二氟核苷及其中间体的制备方法”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有良好抗肿瘤活性的由下述化学式1表示的2’，2’-二氟核苷及其中间体的制备方法。

化学式1

背景技术

欧洲专利EP184365记载了由上述化学式1表示的2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷具有用作肿瘤细胞的消除化合物的用途，该2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷目前广泛用作非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌以及转移性乳腺癌的治疗剂。

上述2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷的制备方法已公开US 4526988和US4808614中。其反应式如下述反应式1。

[反应式1]

上述反应式1中，R₄和R₅分别独立地表示C₁-C₃的烷基，P表示羟基保护基，L表示离去基团。

具有良好抗肿瘤活性的2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷制备中，碳水化合物具有核糖的立体化学结构。通过上述现有的制备方法制得的中间体内酯化合物(Ⅲ)为赤型(erthro)和苏型(threo)对映异构体的混合物。

(赤型)    (苏型)

上述现有技术由于赤型对映体可提供天然核糖立体化学结构的碳水化合物，所以理想。

上述现有技术中，在第一反应步骤中制得的由化学式Ⅳ表示的化合物2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二烷基二氧杂环戊烷-4-基)丙酸烷基酯为3-R-对映体和3-S-对映体以约3∶1的比例的混合物。

由于3-R-羟基对映体具有适当的立体化学结构，因而可得到所需的部分赤型的对映异构体(diasteromer)。上述现有技术中记载，利用柱色谱方法将3-R-对映体和3-S-对映体分离得到3-R-羟基对映体后，在酸性条件下进行水解，制备非保护的由化学式Ⅲ表示的内酯化合物2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-戊呋喃糖-1-苷的制备方法。但是，上述现有技术的制备方法由于需要柱色谱，所以成本高且工业实用性差。

另外，由上述化学式Ⅱ表示的化合物可提供β-端基差向异构体(anomer)前体具有良好生物活性的2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷。上述现有技术还记载作为保护基团的叔丁基甲硅烷基的用途。

上述现有技术中提到的保护基团可用于2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷的合成，所以生成物中α-端基差向异构体和β-端基差向异构体的比例可以为约4∶1。上述现有技术的由上述化学式Ⅱ表示的化合物制备方法的缺点是，上述生成物需要通过成本高且工业实用性差的柱色谱进行精制才能得到所需的β-端基差向异构体。而且，β-端基差向异构体的收率低。

韩国专利公告第1997-2659号记载了上述现有技术的改进方法。该制备方法不需要成本高且工业实用性差的柱色谱进行精制，即可得到所需的具有赤型及β-立体化学结构的2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷。该方法可由下述反应式2表示。

[反应式2]

上述式中，R是H或Bz是R₄和R₅分别独立地表示C₁-C₃的烷基。

但是，上述制备方法是利用强酸在78℃以上的高温回流8小时以上进行反应。因此，由于在严格条件下制备，通过上述制备方法生成的由上述化学式Ⅸ表示的化合物非常不稳定，制备的生成物的收率也非常低。另外，上述制备方法为了制备由化学式Ⅷ表示的纯化合物，将赤型和苏型混合物进行再结晶后分离，但赤型纯度仍限定在95％。因此，根据上述现有制备方法非常难制得高纯度的2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷。

另外，上述制备方法是将由化学式Ⅶ表示的化合物与适当的碱B-H反应，得到由化学式Ⅵ表示的化合物后，再次与碱反应，消除苯甲酰基保护基团，制得2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷化合物。

但是，通过上述制备方法制得的2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷化合物，其α-端基差向异构体：β-端基差向异构体比例限定在1∶1，所以含有50％以上的不必要的α-端基差向异构体。当由化学式Ⅶ表示的化合物与碱B-H反应时，需要使用高成本的三甲基硅烷基三氟乙酸酯试剂。