[发明专利]4"-取代的6,11-二-氧-甲基红霉素A的衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种大环内酯化合物，也涉及制备该种新颖化合物的方法。

背景技术

大环内酯类抗生素是许多放线菌属细菌的次级代谢产物，1951年该类的第一个药物红霉素应用于临床，以后相继已有20余种药物问世。大环内酯类药物具有革兰阳性球菌、幽门螺旋杆菌和非典型肺炎衣原体、支原体、军团菌等广谱抗菌活性，且毒副作用小，价格低廉和无过敏反应，另外尚有抗菌以外的免疫调节、抗肿瘤等诸多作用，因而临床一直将其作为一线用药和联合治疗药物。随着大环内酯类药物的广泛应用，其在全球范围内的耐药菌株也迅速增多。宋琳等对上海4所医院(2002-2005年)临床分离的57株肺炎链球菌做耐药性研究，结果显示耐大环内酯类药菌株73.3％。(宋琳，瞿介明，何礼贤等，肺炎链球菌大环内酯类抗生素耐药情况基因研究，中国抗感染化疗杂志，2006，6(2)：127-159)

由于大环内酯抗生素的长期广泛应用，尤其是近年新型长效剂型的问世，导致细菌耐药率迅速增多，反过来使得临床使用上受到很大的限制，因而开发对耐药菌有较好活性的抗生素，越来越受到国内外同行的关注。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种对耐药菌有较好活性的大环内酯化合物及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供如下式的化合物或其药物上可接受的盐：

其中，R₁、R₂独立地为H原子；苯基；取代苯基；含有1～15个碳原子的烷基；含有3～6个碳原子的环烷基；含N、O或S的有2～15个碳原子的烷基；含有7～15个碳原子的芳烷基；含N、O、S或卤素的有7～15个碳原子的芳烷基。

含N、O或S的有2～15个碳原子的烷基可以是氨基乙基、二甲胺基乙基、苄氨基乙基、N-苄基-N-甲基氨基乙基、二苄胺基乙基、2，3-二羟基丙基、3-氨基丙基或2-羟基-3-氨基丙基；含有7～15个碳原子的芳烷基可以是苯乙基或二苯乙基；含有N、O或S的有7～15个碳原子的芳烷基可以是硝基苄基、甲氧基苄基、甲基硫代苄基、氨基苄基或二甲胺基苄基。

药物可接受的盐可以是乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸钠盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、苹果酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、半胱氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、丙烯酸盐和聚乙烯酸盐。

本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物组合物，其包括有效剂量的式1化合物和药物可接受的载体。

本发明式1所示的化合物可用于制备治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物。

本发明式1化合物按照下述路线制备：

本发明式1化合物的制备过程以6，11-二-氧-甲基红霉素A作为起始原料，包括如下步骤：

第一步：6，11-二-氧-甲基红霉素A和酸酐(R₃CO)₂O或者卤代物R₃-X，在碱存在下，惰性溶剂中，0～30℃下反应1～24小时，纯化后得到下列结构式所示的化合物3：

其中，R₃是H原子、-C(O)R₄、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R₅或羟基保护基，R₄、R₅为烷基；X是F、Cl、Br或I原子；

第二步：第一步得到的化合物和1，1′-羰基二咪唑在惰性溶剂中，0～80℃条件下反应1～24小时，纯化后得到下列结构式所示的化合物4：

第三步：第二步得到的化合物4在惰性溶剂中，加入胺NHR₁R₂后，在0～80℃下反应1～24小时，所得粗品和低级醇在室温至100℃下反应1～24小时，纯化得到如下结构式的化合物1：

进一步的技术方案是：

所述的惰性溶剂中为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃。

所述的酸酐和卤代物为乙酸、丙酸、苯甲酸或吡啶羧酸的酸酐和卤代物。

所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或三丁胺。

所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。