[发明专利]一种异吲哚啉羧酸酯衍生物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种异吲哚啉羧酸酯衍生物及制备方法。

背景技术

异吲哚啉羧酸酯衍生物在医药和化工领域具有重要的应用价值和研究意义。

高血压可分为原发性高血压和继发性高血压。原发性高血压的发病机理非常复杂，到目前为止其发病机制还未能完全阐明，研究发现其涉及到包括遗传、环境、内分泌、中枢神经等在内的诸多因素。但得到普遍认可的是，肾素-血管紧张素-醛固酮系统与原发性高血压的发病机理、血压的调控皆有着十分密切的联系。根据作用机理部位的不同，可以将以肾素-血管紧张素-醛固酮系统作为靶向目标的抗高血压类药物分为以下几种类型：肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂、糜酶抑制剂。其中血管紧张素转化酶抑制剂降压效果确切，此外还由于选择型好、不良反应发生率低以及对靶器官的保护作用显著而备受医药界的关注和青睐，目前已广泛应用于高血压的治疗领域。

卡托普利和依那普利是含巯基和非巯基血管紧张转化酶抑制剂的代表，而将它们结构中的L-脯氨酸结构单元替换衍生出的群多普利拉和喹那普利具有更高的抑制酶活性和更好的药代动力学性质，成为新型血管紧张素转化酶抑制剂。研究表明，将卡托普利结构中的L-脯氨酸结构用异吲哚啉羧酸结构替换，所形成的衍生物，可作为一种新型血管紧张素转化酶抑制剂，其药效学、药动学性质得到了不断深入的研究^[1]。

吲哒帕胺(4-氯-3-磺胺基-N-(2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚)苯甲酰胺)是一种新型磺胺类弱效利尿剂。研究表明，它不仅具有利尿功效而且有着明显的降压作用，一般来说，小剂量就可以达到理想的效果。通过吲哒帕胺和其它4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰胺吲哚衍生物利尿剂的结构和药效关系的研究对比发现：吲哚结构可能不是药物作用受体必不可缺的一部分。因此，更多的衍生物被合成并用于筛选，特别是含有异吲哚啉羧酸结构的化合物，研究结果发现，此类化合物的离子排泄率更高，降压效果更佳，利尿作用更好，这主要是因为异吲哚啉羧酸结构替换吲哚结构单元所起的作用^[2]。

多药耐药性是指在肿瘤治疗过程中，肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时对其它许多功能各异、结构不同的疏水性药物也产生交叉耐药性，这包括紫杉醇，长春碱，阿霉素，米托蒽醌，依托泊甙以及比生群等，致使药物的治疗效果逐渐降低的现象。其产生机制相当复杂，目前认为多药耐药性产生的机制主要涉及到：MDR₁基因表达产物的增加导致抗肿瘤药物的浓度不断降低；肿瘤细胞膜结构的改变使得抗肿瘤药物不能顺利进入到细胞内；谷胱甘肽转移酶活性的改变使得进入肿瘤细胞内的药物失去活性；DNA结构的转变以及修复的加强从而逃避了药物的杀伤作用。

临床研究表明，一系列化合物都能够在体外逆转药物的多药耐药性，从而恢复细胞内抗癌药物的水平处于细胞毒性浓度。这些结构各异的化合物一般为疏水化合物，其中包括钙通道拮抗剂如维拉帕米，二氢吡啶，吡啶类似物，长春花生物碱类似物；抗心律失常药如奎尼丁；免疫抑制剂如环孢素A；钙调素如吖啶酮酰胺和哌啶甲酸。目前已经有许多小组进行了二氢吡啶、维拉帕米和环孢素A衍生物的合成，以优化其多药耐药活性。异吲哚啉羧酸酯衍生物是维拉帕米的类似物，其药理活性与维拉帕米相似，可作为新型多重耐药性逆转剂，这与结构中含有异吲哚啉结构单元有着密切的关系^[3]。因此，通过对该类化合物进行结构修饰就可能开发出具有更高活性的多药耐药性逆转剂。

在涂料工业中，有机染料种类繁多，色谱齐全，色彩鲜艳。因其稳定性良好，耐酸碱性和耐气候牢度优异，着色力佳而受到普遍关注，已经应用于越来越多的场合，特别是当条件比较苛刻时。纵观颜料工业近几年的发展情况，世界有机颜料的产量并没有较大幅度的增长，但是对高性能有机颜料的需求却有着大幅度的提高。有机颜料特别是高档有机颜料在涂料工业如建筑涂料、汽车涂料、卷材涂料等中的应用日益广泛，其所占的份额比例也不断攀升。随着科技的不断进步，寻求低碳、环保、节能已经成为工业发展的目标和趋势。逐步取代无机颜料，开发结构新颖的高性能有机颜料成为研究的热点，含异吲哚啉结构的高档有机颜料便是其中之一^[4]。

关于异吲哚啉羧酸酯衍生物的合成方法以及活性研究，已有一系列相关报道，现例举如下：

[1]Sylvester，K.；John，B.；Robert，W.F.，et al.J.Med.Chem.1986，29，1953-1961