[发明专利]一种Fe3O4纳米磁粉淋巴示踪剂的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用微乳液法制备纳米Fe₃O₄磁粉的方法，特别是利用微乳液作为微反应器，得到粒径均匀，可控、具有良好结晶度的、粒径范围窄的Fe₃O₄纳米磁粉。

背景技术

目前纳米Fe₃O₄磁粉的制备方法很多，可以分为物理方法和化学方法。物理方法如机械粉碎法等，工艺复杂，费时耗材。化学方法可以简单分为干法合成和湿法合成。干法合成纳米Fe₃O₄磁粉往往涉及氧化还原反应，设备要求高，工序繁多，耗时费力。因此，制备纳米Fe₃O₄磁粉可以用湿法合成。涉及化学液相合成方法可以分为两种方法：共沉淀法和沉淀氧化法。

微乳液是指由热力学稳定分散的互不相溶的两相液体组成的宏观上均一而微观上不均匀的液体混合物，通常是由表面活性剂、助表面活性剂(醇类)、油(碳氢化合物)和水(电解质水溶液)组成的透明、各相同性的热力学稳定体系。微乳液的分散相质点为球形，半径通常为10～100nm。微乳液有2种基本类型，即水包油型(O/w)和油包水型(w/o，也叫反相微乳)，前者是以油为分散相，水为分散介质，后者反之。该方法优点是以水相作为合成纳米级颗粒的“纳米微反应器”，且高度分散、大小均一，在纳米微粒的制备领域具有潜在的优势。

反相胶束微反应器制备纳米微粒的方法，近年来由于纳米技术的兴起而受重视。由于它能以油包水(W/O)反相微乳液胶束中的水池或叫微液滴这个纳米空间为反应场，使不同胶束中的反应物进行交换、反应生成纳米微粒，且可通过调节溶水量及反应物的场所等以若干数量级的幅度改变动力学常数。由于微乳液属热力学稳定体系，特别是某些微乳液胶束具有保持稳定尺寸的能力即自组装特性，所制备的纳米微粒具有通常直接反应难以得到的均匀尺寸，所以又将其称为智能微反应器(Intelligent Microreactors)。该方法的主要特点是反应物分别以胶束中的微小液滴形式供给，从而抑制了因局部过饱和导致的微粒团聚现象，并能得到可长期储存稳定的纳米微粒微乳液。

为了制得四氧化三铁纳米混悬淋巴示踪剂，需要指定粒径范围的四氧化三铁纳米磁粉。微乳液法可以通过控制微乳的大小得到指定范围的纳米磁粉。因此选用微乳液法制备四氧化三铁纳米磁粉。

纳米给药系统是指纳米尺度范围的胶体给药系统，一般粒径介于10～500nm之间，包括纳米脂质体、纳米球、纳米囊、固体脂质纳米粒、纳米胶束、纳米乳(微乳)等。由于自身的特点，这一类给药系统在靶向给药，特别是肿瘤的治疗应用中具有独特的优势和潜在的应用价值。

纳米给药系统在淋巴靶向性方面有着良好的优势。但许多问题还有待研究解决，如总体而言淋巴摄取率不高；某些纳米材料在淋巴系统中生物相容性不理想，不良反应不能彻底避免；由于淋巴靶向机制的基础研究仍然不够充分，改善纳米给药系统的淋巴系统靶向性仍存在一定困难；成熟的给药途径还比较单一，还局限于皮下。

widder K J等用雌性BDFI小鼠进行毒理，研究表明磁性药物微粒无明显的急性和慢性毒性。急性实验中，0/40小鼠死亡，慢性实验中，0/20小鼠死亡，在给于最高剂量400mg·kg磁性药物微粒也得到同样的结果。Ibrahim A等给小鼠Fe₃O₄剂量达1500mg·kg是无毒性的。陈道达等按H Jhorm移动平均法测得在阿霉素磁性白蛋白微球LD50为23.5mg·kg，应用的动物未发现急性、亚急性毒性反应，无过敏及栓塞现象。

发明内容

本发明的目的是提供一种快速，经济，简单方便，质量可控，粒度均匀，具有良好分散性及均匀性的Fe₃O₄纳米磁粉，并将其制备成纳米混悬剂，作为淋巴示踪剂应用于药物性淋巴清扫术。

本发明还提供了CTAB/正丁醇/环己烷/盐溶液微乳系统的制备方法，并绘出体系的伪三元相图。

本发明还提供了制备不同粒径产物的制备条件及改善其分散性的条件。

本发明的目的是如此实现的：