[发明专利]取代的含氟,氮类苯甲酰乙酸乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种第三，第四代喹诺酮药物中间体的合成方法。

背景技术

喹诺酮类药物作为抗菌药物在临床使用上已经有较长的历史，从最初的一代已经发展到目前的四代，从使用范围到数量必将超过作为抗菌素老大的头孢菌素。现阶段，研究人员不断的对喹诺酮母核进行修饰，用来克服现有的喹诺酮药物在临床使用中出现的不良反应。而作为喹诺酮重要的中间体：含氟，氮类苯甲酰乙酸乙酯(I)又是其修饰结构的首选任务。中间体I的结构式如下：

目前，中间体I通常的制备方法是以取代含氟，氮类苯甲酰氯(II)为起始原料，先与丙二酸二乙酯，在乙氧基镁和缚酸剂的作用下生成取代的苯甲酰丙二酸二乙酯(III)，再在对甲苯磺酸作用下水解得到目标物(I)。工艺流程图如下：

苯甲酰乙酸乙酯类化合物制备的合成路线大部分都是采用如上路线，例如DE3420770，CN101362693，US4777253等，只是不同的试验者或发明人在每步的制备细节上存在着不同，导致制备结果产生很大的差异，例如收率，产品质量，环境污染，生产成本等。尤其在最后的水解上面，报道的水解收率都没有达到90％，并且产生大量的废水，造成环境危害。另外有些专利制备方法不具有重复性，无法达到其报道的试验结果。

发明内容

本发明的目的是提供一种含氟，氮类苯甲酰乙酸乙酯的合成通用方法，以改变上述制备技术的不足。

本发明的方法包括如下步骤：

镁与乙醇在四氯化碳催化作用下生成乙氧基镁，四氯化碳作为催化剂的用量在10-30％，优先量为15-20％。所用溶剂为苯类溶剂，优选苯或甲苯。

丙二酸二乙酯与取代的苯甲酰氯在乙氧基镁存在下反应，该反应应加入有机或无机缚酸剂，优选三乙胺，在-20-100℃反应，优选温度为0-15℃，反应时间为1-48小时，优选3-4小时。

反应结束后，加入水和浓盐酸搅拌3小时得到取代的苯甲酰丙二酸二乙酯。

取代的苯甲酰丙二酸二乙酯在水(重量比为0.1-1∶1，其优先比例为1∶2)和对甲苯磺酸(重量比1-10％，优先使用量为2.5％)作用下水解，水解时间4-48小时，优先时间为6-10小时。

从体系中分出目标产物，用醇溶剂进行重结晶，优选甲醇溶剂。

氨基化合物采用常规还原硝基的方法制备，还原剂通常选择镍，钯，铑，铂等贵金属催化剂作用下加氢还原；也或者用铁粉，锡粉，硫化钠，保险粉等在合适的溶剂下直接还原。

本发明的特点为：实验原理清晰，重复性和可操作性强，产品质量稳定，对环境友好，能够实现工业生产。

具体实施方式

实施例1

将8.5L甲苯，1250g(7.8mol)丙二酸二乙酯，80ml四氯化碳，500ml无水乙醇，175g镁粉(7.29mol)投入到反应瓶中，加热搅拌维持温度在80-90℃，反应3小时。然后冰浴至0℃以下，加入355g三乙胺，再冰浴至10℃以下滴加入3-硝基苯甲酰氯1090g(5.88mol)，控制内温不超过15℃，滴毕，该温度下搅拌2小时。冰浴滴加5L冰水和1.25L浓盐酸，内温也不超过15℃，滴毕15℃以下搅拌3小时，分出有机层，减压蒸干甲苯，称重2.10KG，加入4L水，50g对甲苯磺酸，加热回流6小时，降温至10℃，分出有机层，称重1.48KG，加入3L甲醇析晶，滤出黄色粗品，用3L甲醇重结晶得目标产物802g(3.38mol)，总收率约有57.5％(按3-硝基苯甲酰氯计)。

实施例2

将上步产物200g(0.843mol)混溶于600ml甲醇中，加入10g10％钯碳，于20atm，40-50℃搅拌吸氢为止，减压浓缩溶剂至干，用500ml95％乙醇重结晶，得到白色结晶性粉末164g(0.791mol)，收率93.9％

实施例3