[发明专利]乙酰肼衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及乙酰肼衍生物的制备方 法。

背景技术

血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环 疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及 介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介 入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩 目的进展，但心脑血管病致残率毕竟高达30％。因此预防和治疗心脑 血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。血小板是血栓形成 的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重 要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要 激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血 栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、 不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。

氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，由于 其为碱性极弱的油状物，需与强酸才能成盐。其盐遇湿气不稳定，又 会使游离碱析出，纯化有一定的困难。且由于其盐的强酸性，在制剂 方面还会受到一定的限制。专利ZL200510016205.X提供了一种新型 ADP受体阻滞剂类抗血小板化合物I，在具有良好活性的同时，相较 于氯吡格雷具有更加优越的理化性质。因为其游离碱本身即为固体， 其盐的稳定性也较好，易于纯化和制剂。

化学名：

(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基)]-N’-[(二甲基)甲叉基]乙酰肼(当R为甲基)；

(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基)]-N’-[(二乙基)甲叉基]乙酰肼(当R为乙基)。

化学结构：

其中R为甲基或乙基。

专利ZL200510016205.X中记载的该化合物的合成方法如下：

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入氯吡格雷38g、 无水乙醇30mL，搅拌下缓慢加热，使反应原料溶解，加入45.6g 水合肼(80％)，继续加热至回流，保温反应4小时，(板层显示反应 完全)。然后减压蒸尽溶媒，蒸毕，向残余物中加入50mL蒸馏水和 30mL二氯甲烷，充分搅拌，分出有机层，水层用3×30mL二氯甲 烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸尽二氯甲烷， 得白色固体23.4g(HPLC：97.16)，m.p.139.0～139.3℃。

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物4g、无 水甲醇40mL，开动搅拌，加热使其溶解。继续加热至40℃，滴加 0.79g丙酮，加毕，保温反应3小时(板层显示反应完全)。停止反 应，冷却，有固体生成。过滤，无水甲醇3×2mL洗涤，干燥，得固 体产物(HPLC：99.8％)。m.p.169.1～170.8℃，Rf＝0.3[单点，展开剂： 石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1]。

使用的原料氯吡格雷为单一光学异构体，但在后期研究中经过手 性柱分离，发现有消旋化产物，即有另一光学异构体产生，且含量超 过2.5％，不符合药用指标；同时水合肼用量大，导致环境污染，劳 动保护要求高，导致成本上升，不适合大规模生产。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种适合大规模生产的式I化 合物的制备方法，即首先对原料进行手性拆分，并减少水合肼的使用 量，达到在保证产品质量的同时，简化工艺，减少废液排放，有利于 劳动保护，降低生产成本，提高经济效益。

本发明提供的技术方案如下：

(R)-2-(2-氯苯基)-2-氨基-乙酸甲酯与水合肼、丙酮或3- 戊酮反应，生成中间体II。中间体II与对甲苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯 反应生成中间体III，中间体III合环反应生成式I化合物。

其中R为甲基或乙基。