[发明专利]含笑内酯脂质微球注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更确切的说它是一种含有含笑内酯的注射用脂质微球(水包油乳剂)的制备及配方。

背景技术

全球每年癌症新发病例为1000万，因癌症死亡人数为700万，现患者病例2200万(数据来源：中国抗癌协会2005年)。且呈逐年增长趋势，今后20年新患者人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年约700万增至1000万。而在我国，每年新发病例220万，因癌症死亡人数为160-170万，现患者病例310万人(数据来源：中国抗癌协会2005年)。2006年因癌症而死亡的人数达180万，已经超越心血管疾病的死亡人数，成为我国居民的第一号“杀手”。中国平均4-5个死亡者就有1个是死于癌症，癌症每年给中国造成的经济损失逾千亿元。

近年来越来越多的证据显示，癌症的产生、发展、复发与耐药性的根源在于含量极少的癌症干细胞(CSCs，Cancer Stem Cells)。例如白血病，愈后复发就是最大的难题，其根本原因在于白血病患者体内存在LSC，这群数量极少的细胞常常处于静止期，对放化疗不敏感。尽管许多药物能使骨髓中的血病细胞减少到“正常范围”而达到所谓的完全缓解。实际上，LSC很难被触动而根除，一旦条件适合，残留的LSC又可通过增殖与分化引发新的白血病。2009年，Lander等在Cell上报道，用途最广泛的小分子抗癌药物-紫杉醇，尽管可以抑制主体癌细胞的生长，但由于对CSCs没有活性，导致CSCs在癌细胞中的比例增加，反而更容易引发新的肿瘤小球。因此针对肿瘤干细胞的药物研究为彻底治愈癌症提供可能。

倍半萜内酯类化合物小白菊内酯(Parthenolide)是从小白菊中提取的化合物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-κB的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-κB亚基的Cys38上的巯基与小白菊内酯发生了Michael加成反应，由于NF-κB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C.T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。

含笑内酯也属于倍半萜内酯类化合物，为愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，已经有文献报道[J.Nat.Prod.1993，56，90-98；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，11，1503-1510]。但由于含笑内酯水溶性、稳定性与生物利用度均较差，这就限制了其在临床上的应用。因此可利用脂质微球技术克服这一缺点，并可起到减少刺激性、降低毒副作用的目的。

脂质微球的制备方法是将药物包裹于脂肪乳剂的脂质核心部分，由于该结构亦类似于微球，因此称为脂质微球。一般认为脂质微球是通过将药物溶于脂肪油中，并经磷脂乳化分散于水相后制成，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒分散体系，平均粒径在200nm左右。

脂质微球的特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物，特别是抗癌药物、麻醉药物及抗炎药物的良好载体：①脂溶性药物的良好载体。临床不少药物水溶性差，必须依靠有机溶剂才能发挥作用，而有机溶剂不仅本身有一定毒性，还可能干扰药物效果。②有效增加药物的稳定性。含药脂质微球中，有相当一部分药物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接与水接触。对于易水解或对pH变化敏感的药物，这种“隔离”起到了增加稳定性的作用。③药物部分包裹于油相或界面膜中，避免了与体液的直至接触，因而降低了药物自身可能产生的局部及血管刺激性。另外，药物在体内是由油相中缓慢释放，可避免药物在注射用时由于初期浓度过高而引起的不良反应。④粒径在200nm左右的小微粒能被机体的网状组织系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状组织系统(如肝脏、肺等)中，具有靶向性，这种特点对于抗肿瘤药物提高药效、降低毒副作用尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有含笑内酯的脂质微球注射液(水包油乳剂)及制备方法。

该注射液包含含笑内酯，油相，水和表面活性剂。