[发明专利]苯丁酰基姜黄素衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属制药领域，尤其涉及苯丁酰基姜黄素衍生物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

姜黄素(Curcumin，简称Cur)是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的有效成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗人类免疫缺陷病毒、抗胆固醇、抗氧化等多种药理作用，具有良好的临床应用潜力。但Cur不稳定，在体内代谢迅速，生物利用度低，体内难以达到有效浓度，严重制约了姜黄素开发成有效的抗癌药。通过结构改造合成姜黄素衍生物，提高生物利用度、延长生物消除半衰期t_1/2有重要意义。

发明内容

本发明的目的之一在于提供4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酰基姜黄素和4，4’-[双(2-氯乙基)氨基]双苯丁酰基姜黄素及其药学上可接受的盐。

本发明的目的之二在于提供4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酰基姜黄素和4，4’-[双(2-氯乙基)氨基]双苯丁酰基姜黄素及其药学上可接受的盐的制备方法。

为实现本发明的目的采用的技术方案如下：本发明所述的4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酰基姜黄素其结构式如下列化合物1所示；4，4’-[双(2-氯乙基)氨基]双苯丁酰基姜黄素其结构式如下列化合物2所示，以及本发明所述的姜黄素衍生物的盐类是下式结构的化合物1和化合物2在药学上可接受的盐类：

在药学上可接受盐包括碱金属盐、碱土金属盐、含有机碱的盐、含有机碱的盐。该可接受盐包括钙盐、镁盐、铵盐、三乙基胺盐、乙醇胺盐。

本发明所述的姜黄素衍生物和盐类的制备方法，具体步骤如下：将姜黄素溶于干燥过的二氯甲烷，加入催化量DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶)，而后加入已溶解于二氯甲烷的4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸进行酯化反应，而后将产物经过柱层析分离纯化。在上述本发明的方法中可以先加脱水剂DCC(二环己基碳二亚胺)或EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，再加化学领域的通用催化量的DMAP。

本发明所合成的化合物1和化合物2结构的姜黄素衍生物，均获得核磁共振光谱(NMR)、红外线光谱(IR)、紫外线光谱(UV)、液相色谱-质谱法(HPLC-Mass)鉴定，在鉴定后的化合物1和化合物2，依据需要而制成合适的药物学上的剂型。

本发明是保护化合物1或化合物2的药物或其药学上可接受的盐，或含有化合物1或化合物2的药物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物或制剂。

在制备药物学上的剂型中，其载体为药学领域常规的药物载体，例如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等；其可以制成口服和其他给药方式的各种剂型，如口服液、混悬液、胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、及粉针注射液等；按药学领域的常规生产方法制备，其选用含有重量百分比为0.1％-99.5％活性成分的化合物1或化合物2。也可含有0.1％-99.5％的化合物1或化合物2的药物组合物；为同领域一般技术人员能实现的技术。

本发明的使用量可根据用药途径，患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其服用量可以是0.001-10g/kg体重，可以一次或多次给药。

本发明目的之三在于4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酰基姜黄素和4，4’-[双(2-氯乙基)氨基]双苯丁酰基姜黄素，用于制备抗肿瘤药物的应用。

姜黄素衍生物，可用于但不局限于制备治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌药物。白血病优选人慢性粒细胞白血病。

本发明的有益效果：本发明所述的化合物1姜黄素4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸酯在体内对多种动物肿瘤细胞移植模型均有明显抑制，尤其是对人慢性粒细胞白血病K562细胞裸鼠移植瘤的抑制作用可高达60％，而且给药组裸鼠体重无明显下降，无动物发生死亡。化合物1对人慢性粒细胞白血病K562细胞株接种NOD-SCID小鼠构建人慢性粒细胞白血病模型，生命延长率也提高了，且未见有对小鼠的严重毒性。对小鼠肝癌H22在体抑瘤率为40-75％，同样化合物2由于结构相似，实验证明也有同样的效果。因此，该类化合物具有比姜黄素更强的抑瘤作用。

附图说明

图1是化合物1静脉给药对小鼠肝癌H22移植瘤的抑制作用图

图2是化合物1口服给药对小鼠肝癌H22移植瘤的抑制作用图

图3是化合物1对人慢性粒细胞白血病K562细胞裸鼠移植瘤生长曲线图

图4是化合物1对人慢性粒细胞白血病K562细胞裸鼠移植瘤的作用图