[发明专利]4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法技术领域。

背景技术

丁酸氯维地平，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是由英国AstraZeneca公司研制的一种新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年首次美国上市。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压，与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯是合成丁酸氯维地平的关键中间体，其结构如式(1)所示：

文献报道以2，3-二氯苯甲醛，乙酰乙酸(2-甲巯基乙基)乙酯与3-氨基丁烯酸甲酯为原料，经三步反应得到产物，路线如下：

该路线存在如下缺点和不足：原料和副产物分子中含有硫，具有很强的臭味，对环境污 染很大，此外第二步中用到高毒的碘甲烷，劳动防护要求高，不适于工业化生产。

发明内容

本发明目的就是针对上述合成方法的不足，提供一种适于工业化生产的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯制备方法。

为达上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其步骤包括：

(a)以2，3-二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯为原料，在醇类溶剂中环合得到化合物A：

其中R＝氢、硝基或烷基；

(b)化合物A在钯碳催化氢化下反应得到式(1)化合物：

A                                                 式(1)。

上述的步骤(a)中，所说的醇类溶剂为C₁-C₄的醇中的任一种，优选乙醇、甲醇或异丙醇，最优选为异丙醇；原料2，3-二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯的用量比优选为0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2(摩尔量比)，最优选为1∶1∶1。所说的烷基优选1-4个碳原子的烷基，最优选为甲基或乙基。

上述的步骤(b)中，氢化反应所使用的溶剂只要不影响反应即可，如C₁-C₄的醇类、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、DMF、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚、水、环己烷、正己烷或乙二醇等中的任一种以及其中任一组合的混合溶剂；优选C₁-C₄ 的醇类溶剂。催化氢化的反应温度为10～60℃，氢气压力为1～10bar。

本发明的有益效果在于：本发明的制备方法三种原料易得，且跟现有技术所使用的原料和各种试剂相比无毒，不存在环境污染问题；另外本发明的制备方法反应路线短、收率高，且操作简便、成本低廉，易应用于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1

化合物A(R＝NO₂)的制备：

将2，3-二氯苯甲醛(17.5g，100mmol)，3-氨基丁烯酸甲酯(11.5g，100mmol)与乙酰乙酸对硝基苄酯(23.7g，100mmol)加至200ml的乙醇中，回流13h，冷却至室温，减压蒸出溶剂，加入甲醇结晶，8小时后过滤，少量甲醇洗滤饼，得到浅黄色晶体A(39.2g，收率80％)，mp 177-178℃；MS：491.0838；¹HNMR(CDCl₃)：8.108-8.075(m，2H，Ar-H)，7.301-7.221(m，4H，Ar-H)，7.086-7.046(t，1H，Ar-H)5.891(s，t)，5.289-5.043(q，2H)，3.615(s，3H)，2.334-2.305(m，3H)。

实施例2

化合物A(R＝H)的制备：