[发明专利](1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗血小板药物，特别涉及(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用，属于生物医药领域。

背景技术

血栓性疾病是严重危害人类健康的重大疾病之一。血栓形成一般认为与多种因素引起的血小板聚集、黏附及释放有关。因此，抗血小板药一直是人们研究的热点。

S-咔啉羧酸是从小根蒜或薤中分离得到的一种生物碱，具有安全、便宜等优点，而且具有明确的抗血小板聚集活性，咔啉羧酸的体外实验证明其抗血小板聚集活性是阿司匹林的6倍。实验室以前的研究成果表明，将内源性的氨基酸引入咔啉羧酸的3位羧基，能明显改善其水溶性，提高生物利用度，增强抗血小板聚集活性。发明人在研究中认识到，3-位氨基酸修饰的咔啉羧酸的抗栓活性与它们的构象伸展程度(Jiawang Liu，Xueyun Jiang，Ming Zhao，Xiaoyi Zhang，Meiqing Zheng，Li Peng and Shiqi Peng，A class of 3S-2-aminoacyltetrahydro-β-carboline-3-carboxylic acids：Their facile synthesis，inhibition for plateletactivation and high in vivo anti-thrombotic potency.J.Med.Chem.2010，53，3106-3116)。发明人计算了一批1-位不同取代基取代的3-位氨基酸修饰的咔啉羧酸，发现1-位水杨酸甲脂取代的3-位氨基酸修饰的咔啉羧酸的构象伸展程度最高。基于这些理由，本发明以1-位水杨酸甲脂取代的咔啉羧酸为母核，将内源性氨基酸对咔啉羧酸母核的3-位羧基进行修饰，得到新型的咔啉羧酸衍生物并对其进行体内外抗血栓评价，期望可以改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度，获得更好的抗血栓活性。

发明内容

为了解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种通式(I)的衍生物，并对这些衍生物进行了抗血小板凝集活性和抗血栓活性的研究，得到了一类新型具有抗血小板凝集作用和抗血栓作用的药物。

本发明是通过以下技术方案来解决这些缺陷的：

一种以下结构的化合物

一种以下结构的化合物

一种以下通式的化合物

其中，4a中AA为甘氨酰基；4b中AA为L-丙氨酰基；4c中AA为L-缬氨酰基；4d中AA为L-异亮氨酰基；4e中AA为L-亮氨酰基；4f中AA为L-苯丙氨酰基；4g中AA为L-色氨酰基；4h中AA为L-酪氨酰基；4i中AA为L-丝氨酰基；4j中AA为L-天冬酰胺酰基；4k中AA为L-谷氨酰胺酰基；41中AA为L-苏氨酰基；4m中AA为L-天冬氨酰基；4n中AA为L-谷氨酰基；4o中AA为L-赖氨酰基；4p中AA为L-精氨酰基。

一种以下通式的化合物

其中，5a中AA为甘氨酰基；5b中AA为L-丙氨酰基；5c中AA为L-缬氨酰基；5d中AA为L-异亮氨酰基；5e中AA为L-亮氨酰基；5f中AA为L-苯丙氨酰基；5g中AA为L-色氨酰基；5h中AA为L-酪氨酰基；5i中AA为L-丝氨酰基；5j中AA为L-天冬酰胺酰基；5k中AA为L-谷氨酰胺酰基；51中AA为L-苏氨酰基；5m中AA为L-天冬氨酰基；5n中AA为L-谷氨酰基；5o中AA为L-赖氨酰基；5p中AA为L-精氨酰基。

本发明还提供了制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)的方法，包括如下步骤：在二氯甲烷和三氟醋酸存在下，5-甲酰水杨酸甲酯与L-色氨酸苄酯在室温下反应。

本发明还提供了制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)的方法，具体包括如下步骤：