[发明专利]锝-99m标记的聚N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺配合物及制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及到锝-99m标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，特别是涉及到一种锝-99m标记的聚(N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺)配合物及其制备方法和应用。

背景技术

ASGP受体(Asialoglycoprotein receptor，ASGP-R)是去唾液酸糖白蛋白受体的简写，存在于哺乳动物肝细胞膜上，是介导肝脏清除血液中去唾液酸糖蛋白(Asialoglycoprotein，ASGP)的专一位点。除了白蛋白之外几乎所有血浆蛋白都为糖蛋白，在被肝脏合成并释放到血液时，其糖链末端为唾液酸。唾液酸与其它糖基形成较弱的连接，在血液中并不稳定，很易被清除。唾液酸部分被清除，标志着这个糖蛋白寿命的结束。大部分血浆蛋白中半乳糖结构都位于末端的第二位上，因此当末端的糖被酶解后，以半乳糖结尾的糖蛋白就可以作为ASGP受体的作用底物。去唾液酸糖蛋白一旦在细胞表面与ASGP受体结合，所形成的配体-受体复合物迅速内化，5分钟左右进入前溶酶体囊泡后由于pH的作用而解离，受体再循环到质膜，大部分配体经溶酶体酶的作用而被分解代谢，小部分配体则绕过溶酶体的降解而排入胆汁，或穿过细胞膜返回细胞表面仍与受体相结合。这个过程可以维持血浆糖蛋白的动态平衡。ASGP受体可以在一定程度上反映出有效肝细胞功能，在肝炎、肝硬化或肝癌等肝损伤性疾病发生时，其数量和活性均受到损害。肝炎疾病在世界范围内都是一种高发疾病，特别是肝硬化继发肝癌患者众多，严重影响人类健康与生活质量，其重要性现在已经引起广泛关注突现。1984年Vera等通过化学合成方法将半乳糖结构与人血清白蛋白偶联得到新乳糖白蛋白(galactosyl-neoglycoalbumin，NGA)，并经^99mTc标记后进行肝显像研究。1986年Kubota等研制了一种^99mTc标记GSA(^99mTc-diethylenetriamine pentaaceticacid-galactosyl-human serum albumin)，通过增加双功能连接剂DTPA(二乙烯三胺五乙酸)结构，简化了标记条件，减少了非特异性结合。日本已经利用ASGPR显像剂为核医学肝脏SPECT显像建立了三维肝脏模型，该显像技术可以真实、数字化地反映肝脏功能，这样既可以对肝硬化患者术前肝功能进行正确的评估，帮助预测手术风险、制定治疗方案，降低肝脏手术的围手术期死亡率。

聚(N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺)化合物(poly-N-p-vinylbenzyl-D-lactonamide)对ASGP受体具有良好的亲和力，目前主要用为一种人工合成的肝组织工程支架材料。1994年Goto等报道了用碘-125标记的聚(N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺)化合物，其对ASGP受体具有很高的亲和力，在肝脏中有较好的浓集。锝-99m是目前临床使用最常见的放射性核素，具有良好的核素性质。目前锝-99m标记的ASGP受体显像剂如^99mTc-GSA等采用人血清白蛋白作为分子骨架进行修饰、标记。但是人血清白蛋白容易变质，不易保存。找到一种稳定性好、可用于锝-99m标记的人工聚合物开发用于肝ASGP受体显像的SPECT显像剂是本技术领域需要解决的重要课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有化学稳定性强、生物性能好、初始摄取值及化学纯度高、制备简单及使用成本低，应用在肝脏受体SPECT显像领域的锝-99m标记的聚N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺配合物。并且提供其制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种锝-99m标记的聚N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺配合物，其表达式为：^99mTc-PVLA，配体结构通式为：

以^99mTc为中心核，配体为含有6-肼基吡啶-3-甲酰胺基团(HYNIC)和半乳糖基团的聚合物——聚(N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺)-(N-乙烯基苄基-6-肼基吡啶-3-甲酰胺)(p(VLA-co-VNI))；