[发明专利]新型含氧杂环化合物及其盐和它们的制备方法与用途

说明书

技术领域：

本发明涉及新型含氧杂环化合物及其盐和它们制备方法；本发明还涉及新型含氧杂环化合物及其盐在制备抗菌药物的用途。 

背景技术：

链霉菌211726(Streptomyces sp.211726)为来源于海南红树林环境的放线菌菌株，其菌株的保存编号为：CCTCC M 209153，其16S rRNA基因的Genbank号为GU130101，该菌株保藏单位：中国典型培养物保藏中心，保藏单位地址：中国武汉武汉大学，保藏日期：2009年7月15日；在申请号为200910253892.5的发明专利中已公开了从该菌株发酵液中分得的大环内酯化合物及其制备方法和用途。本发明发现链霉菌211726(Streptomyces sp.211726)发酵液还能获得一类含氧杂环化合物，并通过半合成的方法制备了该类化合物的衍生物及其盐，经Scifinder scholar联机检索、查新表明，这些化合物结构新颖，具有式I的结构通式： 

具有式I结构通式的含氧化合物及其盐，经活性研究，表明：具有显著的抗金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等革兰氏阳性菌的作用，拮抗作用强于阳性对照药苯唑西林钠；且细胞毒性检测表明：这类化合物对人结肠癌细胞的增长无抑制作用，即无细胞毒性，显示出这类化合物在抗菌药物开发方面的良好前景。 

目前尚未见对这些化合物化学结构、抗菌活性的报道，市场上也尚未见有与 此有关的药物。 

发明内容：

本发明旨在提供一类结构新颖的具有抗菌活性的新化合物。 

本发明的另一目的在于提供一类新化合物及其盐的制备方法。 

本发明的进一步目的在于提供一类新化合物在制备抗菌药物中的用途。 

本发明公开的新型含氧杂环化合物，具有式I的结构通式： 

其中，R₁为氢、烷基或芳基，R₂为氢、烷基或芳基，R₃为氢、烷基或烷酰基，R₄为氢、烷基或烷酰基，R₅为氢、烷基或烷酰基，R₆为氢、烷基或烷酰基。其中优选化合物1：R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆均为氢；优选化合物2：R₁、R₂、R₃、R₅均为氢，R₄、R₆均为甲基；优选化合物3：R₁、R₂、R₃、R₅均为氢，R₄、R₆均为乙酰基。 

具有式I含氧杂环化合物其R₁与R₂可以相连，R₃与R₄可以相连，R₅与R₆可以相连。 

具有式I含氧杂环化合物与酸成的盐，可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐或醋酸盐，优选为一元盐，更优选为化合物1的一元盐酸盐，即化合物4。 

具有式I含氧杂环化合物与碱成的盐，可以是钠盐、钾盐、氨盐、乙胺盐和二甲胺盐，优选为二元盐，更优选为化合物2的二钠盐，即化合物5。 

上述发明中优选的化合物1、2、3及其含氧杂环化合物的盐化合物4和化合物5的制备方法，包括以下步骤： 

a、从红树林来源的链霉菌211726(Streptomyces sp.211726)的发酵液离心得上清液和菌丝体，上清液经大孔树脂D101柱层析，分别用水、30％甲醇和90％甲醇洗脱，90％甲醇洗脱液，与菌丝体的90％甲醇提取液合并，浓缩冻干后，经硅胶柱层析以氯仿-甲醇进行梯度洗脱，其中氯仿-甲醇(1∶1)洗脱得4部分Fr.1～4，Fr.4和Fr.1分别减压浓缩至少量，静置析出白色沉淀，抽滤，沉淀分别用甲醇结晶，得优选化合物1和优选化合物2。 

b、取优选化合物1，放入圆底烧瓶，加纯水，混悬、搅拌下，加入1-乙基3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，溶解后，加入乙酸，室温反应1h，反应完后调节pH 7.0～7.5，抽滤，滤液用盐酸调节pH 2～3，静置析出白色沉淀，抽滤，水洗涤，干燥，得优选化合物3。