[发明专利]紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及紫杉醇静脉给药的纳米混悬注射剂，其制备方法和应用。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是从红豆杉科红豆杉属植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。它是一种新型的微管稳定剂，具有独特的抗肿瘤活性，被美国国立癌症研究所认为是近15～20年来肿瘤化疗的最重要进展。目前美国已经将该药列为多种肿瘤的一线药物。

尽管紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但在水中的溶解度很小。据文献报道，紫杉醇在甲醇、乙醇、二甲基亚砜等有机溶剂中可溶，而在水中的溶解度＜30μg/mL。紫杉醇极低的水溶性给静脉用药带来很大困难。为解决这一难题，人们在注射剂中加入了表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)。目前在临床最为常用的泰素(Taxol)，是将紫杉醇溶于Cremophore EL与无水乙醇(1∶1)的混合溶剂中制得，使用前需要预先稀释，美国国立癌症研究所推荐在使用Taxol前24h给予抗变态反应的药物，如预先使用皮质醇类(如地塞米松)、苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁)等。有研究显示，虽然经预处理后，过敏反应的发生率仍达到10％～30％，大大限制了其临床应用。

传统紫杉醇水溶性差和辅助溶剂的使用，使其疗效和安全性受到影响。为了减少毒性，提高抗肿瘤活性，近年来科学家们致力于研制和开发不含聚氧乙烯蓖麻油并能显著提高PTX溶解度的新剂型，针对开发注射用紫杉醇新剂型的研究层出不穷。公开号为KR20070071027A的专利报道了一种紫杉醇水溶性前体药物的制备方法。公开号为US2004092577(A1)的专利报道了一种紫杉醇微球及其制备方法。公开号为CN101439032A的专利将紫杉醇脂质化制成脂质复合物及其注射液胶束组合物，毒副作用减小，血管刺激性降低。公开号为WO2008031286A1的专利制备了紫杉醇/环糊精的包合物，显著提高了紫杉醇的溶解度和稳定度，药物活性和安全性好。但是这些方法还是存在一定的缺陷，前药研究中合成成本较高，过程繁琐；微球的粒径较大，无法透过粘膜或经体循环直接把药物输送到靶组织，通常适用于化学栓塞和局部注射，不适合静脉注射用药；CD-紫杉醇包合物在水性介质中稀释后，药物容易从中沉淀出来，为解决这个问题，必须提高CD的浓度，但高浓度CD易引起溶血；脂质体在实际应用时会遇到因载药量低而导致给药体积增大、药物易泄漏和贮存稳定性差等一系列问题。

上述新剂型不能从根本上解决其安全性或稳定性问题，很少有产品获准上市。最近人们开始关注紫杉醇纳米制剂的研究，这也是解决紫杉醇难溶特性非常有效的方法。纳米制剂可增加药物溶解度和溶出速率，进而提高生物利用度，并具有一定的肿瘤组织靶向性能和体内长效作用。公开号为US 5916596的专利发明了紫杉醇白蛋白纳米粒，将紫杉醇的溶液与白蛋白水溶液混合，在室温下以9000-40000psi的压力高压均质处理后，旋转蒸发除去溶剂并通过无菌滤器(0.22μm)过滤，然而旋转蒸发后粒径有所增加，12小时以后有沉淀生成，稳定性不好。针对以上弊端，美国生物科学公司(US2006/0121119A1)将紫杉醇无菌粉末直接加入含有白蛋白和氯仿的溶液中，高压均质得粒径在200nm以下的纳米乳，在无菌条件下将其快速冷冻并冻干57小时得紫杉醇纳米粉末，水合重建的注射用紫杉醇纳米颗粒粒径在24小时内并未增长，稳定性较好。但是由于需用到来源较少、成本较高的白蛋白，给病人带来沉重的经济负担。

纳米混悬剂(Nanosuspensions)是近年来针对难溶性药物的制剂难题开发的一种新剂型，它是通过少量表面活性剂的稳定作用将“纯”的药物粒子分散在水中而形成的一种亚微米胶体分散体系。纳米混悬剂药物颗粒粒径较小，仅为纳米级别，相对比表面积大，药物能够迅速溶出，有效解决药物溶解度低的问题。将药物制备成纳米混悬剂后，由于处方中表面活性剂含量很少，大大降低了注射给药时附加成分所造成的刺激性和毒副作用，同时粒径足够小而不会阻塞毛细血管，用药安全性大大提高。由于纳米混悬剂是“纯的”药物纳米粒，其药物含量很高，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药，真正实现了使用较小给药体积达到较好治疗效果的目的。另外，纳米混悬剂处方简单、制备流程短，有利于降低活性化合物的筛选成本，并可广泛应用于各种难溶性药物的新制剂的制备。

发明内容